[发明专利]曲酸的共晶和/或共熔结晶、包含其的组合物、制备方法与用途

说明书

在此揭示由曲酸与一共形物组成的具有优异物性的新颖共晶和共熔结晶。一方面，提供一种由曲酸与一共形物(麦芽酚或是乙基麦芽酚)组成的新颖共晶。另一方面，提供一种由曲酸与一共形物(选自由麦芽酚、乙基麦芽酚、对羟基苯甲酸甲酯或没食子酸丙酯组成的群组中)组成的共熔物的新颖结晶。亦提供前述新颖共晶或共熔结晶的制造方法。所揭示的新颖共晶和共熔结晶可被纳入于药学组合物、保健食品或是医药性食品中，以治疗和或预防神经精神疾病。

引用参照

本申请案主张美国临时申请案第62/401,193号(2016年9月29日申请)的优先权；在此将上述文件全文参照引入。

技术领域

本揭示内容是有关一种具有良好物性的新颖的曲酸共晶和/或共熔结晶及其之制备方法。

背景技术

曲酸(或是5-羟基-(2-羟甲基)-4-吡喃酮)乃是一种经由各式真菌在有氧发酵过程中以生物方式产生的有机酸。曲酸可借由抑制负责皮肤色素沉着(pigmentation)的酪胺酸酶生成，来限制黑色素的形成，进而达到抑制人类皮肤色素沉着过度(hyperpigmentation)的功效，因此可作为抗UV剂使用(Noh et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2009)19,5586-5589)。因此，过去多半是化妆品和健康照护产业有兴趣研究曲酸，并将曲酸主要作为美白乳霜、皮肤乳液和牙齿照护产品的基础材料。除了主要在化妆品的应用外，曲酸也具有抗生素功效，可用以对抗革兰氏阴性及阳性微生物。此外，曲酸也具有杀虫功效，可对抗草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)，并且在杀虫剂生产过程中被当作螯合剂使用。

一般多在曲酸发酵过程中使用曲菌属(Aspergillus spp.)菌株。现已开发出多种发酵过程的技术，包括浸没式、固态和表面培养技术，并将之应用于改良多种发酵过程。已单离出多个曲菌属菌株，其中已知黄曲菌(A.flavus)、米曲菌(A.oryzae)、溜曲菌(A.tamarii)和寄生曲菌(A.parasiticus)可用以大量生产曲酸。

此外，在生产可作为药品的原料药时，该原料药较佳是以晶体形式存在，因为结晶具有容易处理的特性并表现出正向的性质，例如，展现较佳的溶解度、稳定度、药动性及生物活性等。

迄今尚未有任何公开文献描述过曲酸与一共形物共同形成的共晶、或是曲酸与一共形物的共熔混合物的结晶。因此，本领域亟需开发一种新颖结晶质同素异形体的曲酸与一共形物，其具有绝佳物化特性，包括溶解度、储存稳定性和吸湿性以及低杂质量。

发明内容

以下为本发明的简要说明，让读者可对本揭示内容有初步理解。本简要说明并非本发明的广泛综述也非用来指出本发明的关键组件，本发明的请求范畴也不局限于此。本简要说明的唯一目的是以简要形式呈现在此揭示的发明概念，至于发明的详细内容会于本文后续段落中叙明。

本揭示内容目的之一是提供一种曲酸与一共形物所共同形成的共晶或是共熔结晶。经过不断研究，本揭示内容的发明人发现曲酸与麦芽酚的共晶、曲酸与乙基麦芽酚的共晶、曲酸与一共形物的共熔结晶具有优越的储存稳定性、吸湿性和纯度；因此适合作为用以治疗神经精神疾病的药学组合物中的原料药或活性化合物。

据此，本揭示内容第一方面旨在提供一种曲酸与麦芽酚以约1:1的摩尔比存在的共晶，其粉末X-光绕射图谱于反射角2θ的特征波峰为13.3、14.0、14.2、14.7、15.1、15.4、16.0、16.3、17.4、17.8、18.1、19.3、21.3、21.6、22.0、23.6、23.8、25.3、25.6、26.6、27.0、27.2、27.5、28.0、28.3、29.1、29.7、30.3、30.4、30.8、30.9、32.2、32.9、33.1、35.6、35.7、36.1、37.3、39.1、39.2、39.7、39.8、44.5、44.7、44.8°±0.2°。较佳是，此共晶具有实质如图1所示的粉末X-光绕射图谱。此外，此共晶也具有一对应至约128-130℃的熔点的吸热峰。