[发明专利]治疗性多靶向构建体及其用途

说明书

本发明提供了包含任选地连接到有机支架的能够靶向至少两种不同的细胞外肿瘤抗原的多种肽和毒素的构建体。还提供了这些构建体在治疗癌症中的用途。本发明还提供了结合某些细胞外肿瘤抗原的特定肽以及具有抗肿瘤活性的毒素。

技术领域

本发明涉及包含任选地连接到有机支架的能够靶向至少两种不同的细胞外肿瘤抗原的多种肽和至少一种毒素的构建体，并且还提供了这些构建体在治疗癌症中的用途。本发明还涉及结合某些细胞外肿瘤抗原的特定肽和具有抗肿瘤活性的毒素，以及这些肽和毒素的偶联物。

背景技术

靶向癌症疗法是被设计用于干扰参与癌细胞生长和存活的特定分子的药物或其他物质。与通常针对所有积极分裂的细胞起作用的常规化疗药物相反，靶向疗法的主要目的是更精确地并以潜在更少的副作用与癌细胞斗争。已被批准用于针对特定癌症的靶向癌症疗法包括阻止细胞生长信号传导、干扰肿瘤血管发生、促进癌细胞死亡、刺激免疫系统以破坏癌细胞和向癌细胞递送有毒药物的药剂。后者主要包括递送有毒分子的单克隆抗体。一旦抗体结合到它的靶细胞后，连接到所述抗体的有毒分子例如放射活性物质、毒性多肽或有毒化学品，被所述细胞摄取，最终杀死该细胞。所述毒素将不影响缺少所述抗体的靶的细胞。

出于大量原因，高效肿瘤靶向具有挑战性。首先，它需要鉴定对所述肿瘤细胞足够特异的药剂，以尽可能多地避免细胞的非特异性灭杀。此外，癌细胞在癌症类型之间和同一类型癌症内都倾向于是可变的：在特定肿瘤的细胞之间表面靶的表达模式可能变化。癌细胞也可能在肿瘤发展期间改变它们的细胞表面受体的表达，或变得对所述疗法耐药。耐药性可能以两种方式发生：所述靶本身通过突变而改变，使得所述靶向疗法不再与它良好地相互作用，和/或所述肿瘤发现了不依赖于所述靶的实现肿瘤生长的新途径。大多数抗癌药物攻击癌细胞上或癌细胞中的特定靶。抑制所述靶通常旨在阻断促进癌症的生理途径。所述靶中或它们的下游生理途径中的突变使得所述靶不与所述细胞的癌性本质相关。

DeNardo等，2003,Clin Cancer Res.9(10Pt 2):3854S-64S报道了偶联到肿瘤特异性或对照肽的支链聚乙二醇(PEG化)聚合物(Mr 40,000、Mr 70,000、Mr 100,000和Mr150,000)的合成，以评估分子量和肿瘤特异性两者对药代动力学和生物分布的影响。

Tsai等，2011,J Neurooncol.103(2):255–266描述了一种双特异性配体引导的毒素，其被设计用于同时靶向人类成胶质细胞瘤细胞上的表皮生长因子受体(EGFR)和肿瘤新血管系统上的尿激酶受体(uPAR)。所述构建体是一种单链多肽，由人类表皮生长因子(EGF)、尿激酶的片段和截短的假单胞菌外毒素(PE38)构成。

McGuire等，2014,Sci Rep.,4:4480报道了从噬菌体展示文库鉴定到的一系列用于非小细胞肺癌的肿瘤靶向肽的表征。所述肽作为单体和同四聚体合成。

US 7,947,289公开了包含修饰的细菌毒素的组合物和使用所述修饰的细菌毒素用于靶向特定细胞群体和用于治疗疾病的方法。

US 2004/0058865公开了合成的多聚体配体，其提供了提高的细胞和器官特异性靶向，还公开了它们的制备和使用方法。

US 2009/0130105公开了结合到IGF-1R的多个表位的组合物，例如单特异性结合分子或多特异性结合分子(例如双特异性分子)的组合。还公开了制造所述主题结合分子的方法和使用所述结合分子拮抗IGF-1R信号传导的方法。

WO 2007/093373公开了偶联到用于癌细胞的特异性靶向的功能单元的体内稳定的支链肽，特别是源自于神经降压肽(NT)和促黄体激素释放激素(LHRH)的序列的肽，其用于肿瘤诊断或疗法。