[发明专利]制备用于药物用途的对映纯顺式-咪唑啉化合物的合成方法

权利要求书

1.一种用于化学合成顺式-咪唑啉的方法，其包括：

(a)在使根据式(A)的前体的一种对映体与根据式(B)的手性芳香酸缔合，但是所述前体的另一种对映体不与所述手性芳香酸缔合的条件下，将所述前体的外消旋混合物与所述手性芳香酸组合；

(b)将与所述手性芳香酸缔合的所述对映体与所述另一种对映体分离；然后

(c)从步骤(b)中分离的任一种对映体形成顺式-咪唑啉，使得所述顺式-咪唑啉具有至少90％的对映体过量(ee)；

其中X¹和X²都是卤素，R¹是-C(＝O)-R²或胺保护基团，R²是任选经取代的碳环或杂环基团，并且R³是任选取代的芳基或杂芳基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R¹是叔丁氧基羰基(BOC)或另一种胺保护基团。

3.根据权利要求1所述的方法，其中R¹是胺保护基团，并且步骤(c)包括对步骤(b)中分离的两种所述对映体中的一种进行以下步骤：

(1)酰化所述伯胺；

(2)从步骤(1)的产物除去R¹，从而形成第二伯胺；

(3)酰化所述第二伯胺；以及

(4)通过闭环反应从步骤(3)的产物形成顺式-咪唑啉。

4.根据权利要求1所述的方法，其中R¹是：

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)包括对步骤(b)中的所述对映体中的所选择的一种进行以下程序：

(1)酰化所述伯胺；然后

(2)通过闭环反应从步骤(1)的产物形成所述顺式-咪唑啉。

6.根据权利要求1所述的方法，其中R¹是

7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(c)包括对步骤(b)中的所述对映体中的所选择的一种进行以下程序：

(1)酰化所述伯胺；然后

(2)通过闭环反应由步骤(1)的产物形成所述顺式-咪唑啉。

8.根据权利要求1所述的方法，其中R³是苯基，且X¹和X²是氯。

9.根据权利要求1所述的方法，其中根据式(B)的手性芳香酸是D-扁桃酸或L-扁桃酸。

10.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)包括：

(1)由通过步骤(a)形成的反应混合物形成盐，其中所述盐含有与所述手性芳香酸缔合的所述对映体；以及

(2)从所述反应混合物除去所述盐。

11.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(b)还包括在步骤(2)之后向所述反应混合物中加入更多的所述手性芳香酸以形成第二批所述盐。

12.根据权利要求1所述的方法，其中由此合成的所述顺式-咪唑啉是4-[[(4S,5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-基]羰基]-2-哌嗪酮(Nutlin-3a)。

13.根据权利要求1所述的方法，其中由从步骤(b)中分离的分子制备的所述顺式-咪唑啉具有至少98％的对映体过量(ee)。