[发明专利]制备用于药物用途的对映纯顺式-咪唑啉化合物的合成方法

说明书

本发明提供了通过手性拆分对映选择性合成顺式‑咪唑啉及相关结构的方法。手性酸用于通过选择性结晶从外消旋混合物中分离顺式‑咪唑啉的对映体前体。两种对映体可通过互补途径环化成所需的顺式‑咪唑啉。可以合成化合物，对映体过量高达99％，并且所述化合物可用于治疗癌症、杀死衰老细胞或治疗与衰老相关的疾病。

背景技术

某些顺式-咪唑啉是MDM2和MDMX的拮抗剂。它们通过触发或恢复具有缺陷或无活性p53肿瘤抑制蛋白的细胞中的细胞凋亡而用作癌症化学治疗剂。这例如在美国专利No.6,734,302；6,617,346；和7,705,007以及授权前出版物US 2005/0282803 A1；US 2007/0129416 A1；和US 2013/0225603 A1中进行了解释。顺式-咪唑啉(如Nutlin-3a)也正在开发用于杀死衰老细胞和治疗与衰老相关的病症：US 2016/0339019 A1。

Miyazaki et al，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23(2013)728-732讨论了具有二氢咪唑并噻唑支架的新型p53-MDM2相互作用抑制剂的先导化合物优化。Yuet al，Int.J.Mol.Sci.2014,15,15741-15753讨论了磺酰胺和三唑苯并二氮杂的设计、合成和生物学评价。CN 103923067 B描述了MDMX/MDM2小分子抑制剂、它们的制备和用途。

这些顺式-咪唑啉的生物活性通常存在于单一对映体中。已经描述了几种制备经适当取代的顺式-咪唑啉的单对映体形式的方法。在WO2007/082805和相关专利中，化合物首先以外消旋形式制备，然后使用手性-HPLC策略分离。US 2012/0088915 A1描述了另一种方法，其中使用手性催化剂将不对称性引入关键的键形成步骤。

然而，这些方法对于大规模制备上述类型的手性纯顺式-咪唑啉都不是最优的。典型的手性HPLC-柱具有负载限制；为了放大合成，需要多次纯化，从而增加合成所需的时间，以及显著增加溶剂和改性剂的使用。US 2012/0088915 A1中描述的催化剂本身通过多步合成路线制备；最终目标的总体合成需要大量额外的化学转化。

发明内容

本发明提供了通过手性拆分对映选择性合成顺式-咪唑啉及相关结构的方法。手性酸用于通过选择性结晶从外消旋混合物中分离顺式-咪唑啉的对映体前体。两种对映体可通过互补途径环化成所需的顺式-咪唑啉。根据本发明可以合成化合物，对映体过量高达99％。根据本发明制备的顺式-咪唑啉可用于治疗癌症、杀死衰老细胞或治疗与衰老相关的疾病。所描述的方法易于放大并且适合于制备足以用于临床开发的量的材料。

本发明包括化学合成顺式-咪唑啉的方法。根据式(A)的前体的外消旋混合物可以与根据式(B)的手性非外消旋芳香酸组合。然后将在反应条件下与手性酸缔合以产生最低限度可溶的结晶或无定形盐的前体的立体异构体与另一种对映体分离，所述另一种对映体可以与或也可以不与手性酸缔合。

这可以示例为：

本发明利用了当A的两种对映体中的一种与B的单一对映体相互作用以形成非对映体盐时产生的物理化学性质的差异。可以使用利用该差异的任何分离方法：例如，在一种对映异构体形成晶体或盐但另一种不形成晶体或盐的条件下结晶或盐形成。

在A与B反应之后，在进一步处理之前，通过例如用碱性溶液洗涤盐，可以将光学富集的A转化为游离碱。在一些情况下，每种对映异构体可以单独处理，并通过不同的化学步骤顺序，以产生相同的目标顺式-咪唑啉。该方法在化学上是有效的，因为A的两种对映体都转化为产物。