[发明专利]应激诱导的突变作为癌症的标志

说明书

提出了癌症中应激诱导的突变的组学特征和与其相关的方法。有利地，可以表征特征并且可以计算得分以提供不能从组学数据中获得的对治疗有用的指导。

本申请要求2016年10月5日提交的美国临时申请62/404756号、2016年11月18日提交的美国临时申请62/424269号、2017年1月12日提交的美国临时申请62/445651号、以及2017年3月27日提交的美国临时申请62/477201号的优先权。

技术领域

本发明的领域是识别/表征癌症中应激诱导的突变。

背景技术

背景描述包括可用于理解本发明的信息。本文提供的任何信息均不承认为是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者明确或含蓄地引用的任何出版物是现有技术。

本文中的所有出版物和专利申请均通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被特别地和单独地指出通过引用并入。如果并入的参考文献中术语的定义或用法与本文提供的术语的定义不一致或相反，则适用本文提供的术语定义并且不适用在参考文献中的术语定义。

体细胞突变存在于人体的所有细胞中并且在整个生命中发生。它们是多种突变过程的结果，包括DNA复制机制的内在轻微失真性、外源性或内源性诱变剂暴露、DNA的酶修饰和缺陷性DNA修复。癌症的突变分析通常使用一种或多于一种选定基因或分子谱作为事后研究进行。在一些情况下，可以识别个体基因中的突变，使得可以预测功能缺陷或调节异常，然后用一种或多于一种药物靶向治疗。例如，可以在肺癌中检测到EGFR、KRAS和ALK中的突变，或者可以在结肠直肠癌中检测到KRAS、PIK3CA、BRAF和NRAS中的突变。在其他情况下，可以在慢性髓细胞性白血病患者中检测到结构突变，其通常是染色体9和22之间易位的融合产物，导致激酶功能异常。然而，此类分析的有用性通常限于对特定基因产物和可用于靶向此类产物的药物的理解。此外，在不表达相应蛋白质的情况下，这种分析的结果可能不具有临床相关性。

最近，收集并分析了全基因组中的突变特征。例如，COSMIC数据库，即癌症基因调查(CGC)，持续努力对那些与癌症有因果关系的突变的基因进行编目。COSMIC数据库包含大量的基因和包含在这些基因中的突变的列表，以及突变特征的集合。在这里，30个突变特征是基于对40种不同类型的人类癌症的近11000个外显子组和超过1000个全基因组的分析。这些分析基于由癌症基因组图谱(TCGA)、国际癌症基因组学联盟(ICGC)生成的数据，以及在同行评审期刊上发表的大量免费提供的体细胞突变的数据。虽然信息丰富，但这些突变模式往往无法提供可操作的信息。此外，并非所有突变特征都可以由特定的病因学来完全解释。

因此，仍然需要用于识别突变特征、其潜在病因学和临床应用的系统和方法。

发明内容

本发明的主题涉及识别一种或多于一种突变特征、其潜在病因学、和临床应用的各种系统和方法。最典型地，从全基因组或外显子组序列数据识别特征并且特征可归因于通常在进化早期单细胞生物中发现的祖先适应性突变反应。值得注意的是，这些反应的病因学是基于能够产生具有临床相关性的综合得分的多种特定机制。

在一个特别优选的方面，发明人考虑了一种分析组学数据的方法，其包括从样品中获得组学数据的步骤和在组学数据中确定SNV的另一步骤，其中SNV与跨损伤合成相关。在又一个步骤中，识别SNV簇并且根据SNV相对于簇中心的频率分布计算至少一个簇的形状。最后，基于至少一个簇的形状计算得分。

最典型地，组学数据包括全基因组序列数据(然而，也考虑了全外显子组数据)，和/或样品来自健康组织、原发性肿瘤、复发性肿瘤、和/或转移。甚至通常优选SNV是私人SNV，并且跨损伤合成具有与易错TLS聚合酶相关的突变模式，易错TLS聚合酶例如为Rev1、聚合酶η(polη)、聚合酶κ/dinB(polκ)、聚合酶θ(polθ)、聚合酶μ(polμ)和聚合酶ι(polι)。