[发明专利]用于注射装置的药物氢化可的松溶液

说明书

一种药物氢化可的松溶液，至少包括：‑氢化可的松或其药学上可接受的盐；‑雕白粉；‑EDTA二钠；和‑溶剂。本发明还涉及其在治疗急性肾上腺皮质功能不全和哮喘中的用途。本发明还涉及包括注射装置和该药物溶液的注射试剂盒。

技术领域

本发明涉及氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液(下文中缩写为“药物氢化可的松溶液”)，其旨在通过非肠道，特别是肌肉内途径注射。

背景技术

已知氢化可的松和氢化可的松盐可用作抗炎剂。通常将这些活性物质特别是用于治疗哮喘、内分泌失调、皮肤病和过敏状态，以及急性肾上腺皮质功能不全。

氢化可的松及其盐属于皮质类固醇家族。

氢化可的松及其盐对氧化敏感。这就是这些活性物质的药物溶液总是包含至少一种抗氧化剂的原因。然而，在这些药物溶液中应用的抗氧化剂本身是不稳定的。

这就是为什么已知这些药物溶液包含第二抗氧化剂，该第二抗氧化剂为乙二胺四乙酸二钠(下文缩写为“EDTA二钠”)。EDTA二钠的功能是稳定(或换言之保护)抗氧化剂，而抗氧化剂又被选择用于保护氢化可的松，从而保护其不被氧化。

例如，已知由AMDIPHARM公司以商品名商业化的药物产品，其是浓度为13.39％m/v的氢化可的松磷酸钠的药物溶液(即，100mL溶液中含有13.39g该种盐)。将该产品在含有100mg氢化可的松的1mL安瓿或含有500mg氢化可的松的5mL安瓿中进行调节。

还包括：

-两种抗氧化剂：EDTA二钠(亦用作螯合剂)和甲醛亚硫酸氢钠(也是一种抗菌剂)，以及

-磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸(浓度为体积的10％)，

-用于注射制剂的水。

然而，甲醛亚硫酸氢钠并未列入FDA(“FDA”是“食品和药品管理局”的首字母缩写，即美国食品和药品监督管理局)的GRAS清单(“GRAS”是“通常认为安全的”的首字母缩写)。

此外，该抗氧化剂在涉及药物赋形剂的国际参考书(《药用赋形剂手册》)中没有描述。

此外，为了在涉及较小的注射体积的肌肉注射期间符合治疗适应症的所需剂量(例如急性肾上腺皮质功能不全、哮喘或任何需要快速服用大量皮质类固醇的疾病)，可能需要浓度较高的药物溶液，高于药物产品提议的浓度。

这就是为什么希望提供一种新的氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液，其可以比已知的溶液更浓缩并且随时间非常稳定。杂质的分布与这种已知的溶液接近是有利的，并且只要有可能，它就具有最少的未知杂质，对于未知杂质，可能需要进行表征和繁琐的毒性研究。

发明内容

本发明的发明人已经寻求开发一种新的氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液，其旨在通过非肠道(特别是肌内)途径进行注射，其用另一种抗氧化剂取代甲醛亚硫酸氢钠，所述溶液应该：

-具有杂质水平至多等于，优选低于被视为参考药品的杂质水平，以及

-没有任何需要表征的大量未知杂质。

本发明的发明人非常惊奇地发现，在氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液中，两种抗氧化剂雕白粉(rongalite，也称为“甲醛次硫酸钠”)和EDTA二钠的结合完全可以达到这些目标。

本发明的第一个目的是一种药物氢化可的松溶液，其至少包括：

-氢化可的松或其药学上可接受的盐；

-雕白粉；

-EDTA二钠；

-溶剂。