[发明专利]用于治疗与重复不稳定性相关的疾病的方法

说明书

本文描述了用于治疗由重复DNA不稳定性引起的疾病的方法。本文所述的方法可以抑制重复DNA的进一步扩增，在一些情况下，可以减小该重复DNA的大小(例如，减少重复数量)。

技术领域

本公开内容一般性地涉及用于治疗与重复扩增相关的疾病的方法。

背景技术

基因特异性CAG/CTG三核苷酸重复扩增是由不稳定重复引起的多于40种神经退行性疾病中的至少16种的原因，包括亨廷顿病(HD)和强直性肌营养不良(DM1)。在受影响组织中发生的持续性重复扩增与发病年龄、严重程度和疾病进展相关。在同一个体的组织之间存在显著的重复长度变化，相差>5,000个重复，在心、大脑皮层和纹状体中扩增最多。个体的临床受影响组织中相当大量的扩增进一步将正在进行的体细胞扩增与疾病发作、严重程度和进展相关联。最近的研究表明，对于16种CAG疾病中的至少6种(HD、SCA1、SCA2、SCA3、SCA7和SCA17)，DNA修复蛋白是发病年龄的主要修饰因子(亨廷顿病的遗传修饰因子(GeM-HD)，Consortium,2015,Cell,162:516–526；Bettencourt等,2016,Annals Neurol.,印刷中)，进一步支持正在进行的体细胞扩增与发病年龄之间的相关性。这种关联可能适用于所有16种CAG疾病(每种都表现出体细胞扩增)及与重复不稳定性相关的其他疾病。

因此，用于阻止或逆转体细胞重复扩增的方法可以用于阻止或逆转疾病进展，并且在治疗环境中非常有益。

发明内容

本公开内容提供了用于治疗由重复DNA不稳定性引起的疾病的方法。本公开内容还提供了用于抑制重复DNA进一步扩增的方法，在一些情况下，还提供了用于减小经扩增的重复DNA的大小(例如，减少重复数量)的方法。

在一个方面，提供了抑制细胞中的重复DNA序列扩增的方法。这种方法通常包括使细胞与萘啶-氮杂喹诺酮(NA)接触。

在一些实施方案中，接触是在体内的。在一些实施方案中，接触步骤进行多次。在一些实施方案中，该方法还包括在接触步骤之前，确定重复DNA序列内的重复数量。在一些实施方案中，该方法还包括在接触步骤之后，确定重复DNA序列内的重复数量。

在一些实施方案中，使细胞与一定量的NA接触，NA的量取决于重复DNA序列内的重复数量。在一些实施方案中，NA是经修饰的NA。

在另一个方面，提供了减少个体基因组中的重复DNA序列内的重复数量的方法。这种方法通常包括向个体施用至少一剂量治疗量的萘啶-氮杂喹诺酮(NA)。

在一些实施方案中，将NA直接施用到受影响组织。在一些实施方案中，全身施用NA。在一些实施方案中，通过注射来施用。

在一些实施方案中，施用NA多次。在一些实施方案中，施用多剂量的NA。在一些实施方案中，该方法还包括多次重复施用步骤。

在一些实施方案中，NA的治疗量基于重复数量。在一些实施方案中，NA的治疗量为约0.01μM至约1M。

在一些实施方案中，该方法还包括鉴定具有重复DNA序列的个体。在一些实施方案中，该方法还包括确定来自个体的一个或更多个细胞中的重复数量。在一些实施方案中，该方法还包括监测来自个体的一个或更多个细胞中的重复数量。

在一些实施方案中，NA是经修饰的以增强其体内稳定性。在一些实施方案中，NA通过脂质体或颅内泵递送。

在又一个方面，提供了用于在个体中治疗或预防由重复DNA序列扩增引起的疾病的方法。这种方法通常包括向个体施用至少一剂量治疗量的萘啶-氮杂喹诺酮(NA)。