[发明专利]使用MDM2抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂的组合治疗方法

说明书

旨在提供治疗癌症的药物和方法，包括组合的具有MDM2抑制活性的化合物和DNA甲基转移酶抑制剂。本发明提供一种药物，其包含组合的(3'R,4'S,5'R)‑N‑[(3R,6S)‑6‑氨基甲酰基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基]‑6‑氯‑4'‑(2‑氯‑3‑氟吡啶‑4‑基)‑4,4‑二甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢二螺[环己烷‑1,2'‑吡咯烷‑3',3‑吲哚]‑5'‑甲酰胺或其药学上可接受的盐和DNA甲基转移酶抑制剂，以及提供组合使用所述化合物或其盐和DNA甲基转移酶抑制剂的治疗方法。

技术领域

本发明涉及治疗癌症的药物和方法，包括组合具有鼠双微体2（MDM2）抑制活性的化合物和DNA甲基转移酶抑制剂。

背景技术

已知p53是抑制细胞癌变的重要因子。p53是一种转录因子，其响应各种应激诱导参与细胞周期和细胞凋亡的基因的表达。p53被认为通过其转录调节功能抑制细胞的癌变。事实上，在约一半的人类癌症病例中观察到p53基因的缺失或突变。

同时，已知鼠双微体2（MDM2）（一类E3泛素连接酶）的过表达是一种癌变因素。MDM2是一种蛋白质，其表达由p53诱导。MDM2通过以下方式来负调节p53：与p53的转录活性结构域结合从而降低p53的转录活性，将p53从细胞核中输出，并通过作为针对p53的泛素连接酶进一步介导p53的降解。因此，认为在MDM2过表达的细胞中促进p53的功能失活和p53的降解，导致癌变（非专利文献1）。

关注MDM2的这种功能，已经尝试了许多使用抑制MDM2对p53功能的抑制的物质作为候选抗肿瘤剂的方法。已经报道了靶向MDM2-p53结合位点的MDM2抑制剂的实例，其包括螺羟吲哚衍生物（专利文献1至15和非专利文献1至3），吲哚衍生物（专利文献16），吡咯烷-2-甲酰胺衍生物（专利文献17），吡咯烷酮衍生物（专利文献18），异吲哚啉酮衍生物（专利文献19和非专利文献4）和二螺吡咯烷化合物（专利文献20）。

近年来，表观基因组异常作为一种新的癌变机制受到关注。已经发现，除了DNA序列异常之外，诸如DNA高甲基化或组蛋白高度修饰（hypermodification）的表观基因组异常与肿瘤抑制基因的失活或致癌基因的异常活化密切相关。正在开发关注表观基因组异常的药物产品（表观基因组药物）（非专利文献5至7）。

DNA甲基转移酶是一种催化DNA甲基化的酶。已经报道了各种肿瘤中DNA甲基转移酶的异常活化，并且DNA甲基转移酶是表观基因组药物的最知名的靶标之一。从很久以前就已知核苷类似物如阿扎胞苷和地西他滨作为合成核酸抑制剂。然而，后来发现这些药物通过抑制DNA甲基转移酶将高度甲基化状态恢复到其正常状态。因此，阿扎胞苷在2004年和地西他滨在2006年被美国FDA批准为表观基因组药物。

还已经越来越多地研究了诸如阿扎胞苷和地西他滨的DNA甲基转移酶抑制剂与其他抗癌剂的组合使用（非专利文献5）。

引用列表

专利文献

专利文献1: WO2006/091646

专利文献2: WO2006/136606

专利文献3: WO2007/104664

专利文献4: WO2007/104714

专利文献5: WO2008/034736

专利文献6: WO2008/036168

专利文献7: WO2008/055812

专利文献8: WO2008/141917

专利文献9: WO2008/141975

专利文献10: WO2009/077357

专利文献11: WO2009/080488