[发明专利]PD-1/PD-L1抑制剂和/或CTLA-4抑制剂与含有多种细胞因子组分的生物制剂用于治疗癌症的用途

说明书

本公开的方面涉及治疗癌症的方法，例如，通过向患有癌症的受试者给予具有多种细胞因子组分的原代细胞衍生的生物制剂与程序性细胞死亡配体1(PD‑L1)或程序性细胞死亡1(PD‑1)的拮抗剂和/或与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA‑4)的拮抗剂的组合。本公开的其他方面涉及鉴定用PD‑L1或PD‑1的拮抗剂和/或CTLA‑4的拮抗剂治疗的受试者的方法或评估受试者对PD‑L1或PD‑1的拮抗剂和/或CTLA‑4的拮抗剂有响应的可能性的方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年8月19日提交的美国临时申请号US62/377,051的权益，将其内容通过引用以其全文并入本文。

背景技术

PD-1和PD-L1抑制剂是用于治疗各种形式的癌症的检查点抑制剂。不幸的是，PD-L1在肿瘤微环境中的表达(这可能是与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效相关的和可能甚至是PD-1/PD-L1抑制剂的疗效所必需的重要参数之一)因肿瘤类型变化并且在个体患者中不同(参见，例如Taube等人,Clin Cancer Res[临床癌症研究]；20(19):5064–74(2014)；以及Sunshine和Taube,Current Opinion in Pharmacology[药理学最新观点],23:32–38(2015))。CTLA-4抑制剂也是检查点抑制剂，其正在被开发用于治疗各种形式的癌症。CTLA-4表达也显示与CTLA-4抑制剂的疗效相关。因此，仍然需要增加受益于用PD-1/PD-L1和/或CTLA-4抑制剂治疗的患者的比例，或者增加对此类抑制剂的响应程度。

发明内容

本公开的方面涉及利用原代细胞衍生的生物制剂来提高程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡1(PD-1)和/或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的拮抗剂的疗效(例如用于治疗癌症)的方法和组合物。如本文所描述，已经出人意料地发现向癌症患者的淋巴结远端给予包含IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ的原代细胞衍生的生物制剂导致肿瘤内的PD-L1和CTLA-4的强烈局部上调。PD-L1在肿瘤细胞上、在浸润性免疫细胞上和在肿瘤微环境中的表达与PD-1/PD-L1拮抗剂疗效紧密相关并且可能是PD-1/PD-L1拮抗剂疗效所必需的(参见，例如Taube等人,Clin Cancer Res[临床癌症研究]；20(19):5064–74(2014)；Sunshine和Taube,Current Opinion in Pharmacology[药理学最新观点],23:32–38(2015)；Garon等人N Engl J Med[新英格兰医学杂志],372:2018-2028(2015)；Schmid等人European Cancer Congress[欧洲癌症大会],文摘号3017(2015)；和Carbognin等人PLoS ONE[公共科学图书馆期刊]10(6):e0130142.(2015))。增加的CTLA-4表达也显示与增加的CTLA-4拮抗剂疗效相关(参见，例如，Jamieson等人Gene-expressionprofiling to predict responsiveness to immunotherapy[基因表达谱分析预测对免疫疗法的响应性].Cancer Gene Therapy[癌症基因疗法](2017)24:134-140和Van Allen等人Genomic correlates of response to CTLA-4blockade in metastatic melanoma[对转移性黑色素瘤中CTLA-4阻滞剂的响应的基因组相关性].Science[科学](2015)350(6257):207–211)。因此，不希望受理论束缚，预期给予原代细胞衍生的生物制剂(其如本文所证明地导致肿瘤本身或浸润肿瘤的免疫细胞对PD-L1的上调)将增加PD-L1或PD-1拮抗剂的疗效，例如通过增加对拮抗剂有响应的患者的数量和/或通过使拮抗响应更强烈。相似地，再次不希望受理论束缚，预期给予原代细胞衍生的生物制剂(其如本文所证明地导致CTLA-4在肿瘤微环境(大概在浸润肿瘤的免疫细胞上)中的上调)将增加CTLA-4拮抗剂的疗效，例如通过增加对拮抗剂有响应的患者的数量和/或通过使拮抗响应更强烈。