[发明专利]用于靶向T细胞癌症的方法和组合物

说明书

本文描述了结合剂和载体蛋白以及至少一种治疗剂的组合物，其中所述结合剂能够结合T细胞上表达的抗原；以及其制备和使用方法，特别是作为T细胞癌症治疗剂。还描述了结合剂和载体蛋白以及至少一种治疗剂的冻干组合物以及其制备和使用方法，特别是作为T细胞癌症治疗剂。

技术领域

本申请涉及结合剂和载体蛋白质的新型组合物以及其制备方法和使用方法，特别是作为T细胞癌症治疗剂。

背景技术

化疗仍然是包括黑色素瘤的许多类型癌症的全身治疗的主要方法。大多数化疗剂仅些微地对肿瘤细胞具有选择性，并且对健康增殖细胞的毒性可能很高(Allen TM.(2002)Cancer2:750-763)，这往往需要减小剂量并且甚至中止治疗。在理论上，克服化疗毒性问题以及提高药物功效的一种方式是使用对肿瘤细胞选择性表达(或过表达)的蛋白质具有特异性的抗体使化疗药物靶向肿瘤以将靶向药物吸引到肿瘤，从而改变化疗的生物分布并且使转向肿瘤的药物更多并且对健康组织的影响更小。然而，尽管进行了30年的研究，但是特异性靶向在治疗背景下很少成功。

常规的抗体依赖性化疗(ADC)是使用经由合成的蛋白酶可切割的接头与靶向抗体连接的毒性剂来设计的。这样的ADC治疗的功效取决于靶细胞与抗体结合的能力、待切割的接头以及靶细胞中毒性剂的摄取。Schrama,D.等(2006)Nature reviews.Drugdiscovery5:147-159。

抗体靶向化疗相对于常规治疗具有优势，这是因为它提供了靶向能力、多种细胞毒性剂以及提高的治疗能力的组合而具有潜在更小的毒性。尽管进行了广泛的研究，但是临床上有效的抗体靶向化疗仍然遥不可及：主要障碍包括抗体与化疗药物之间的接头的不稳定性、当与抗体结合时化疗剂的肿瘤毒性降低以及缀合物不能结合和进入肿瘤细胞。此外，这些治疗不允许控制抗体-药物缀合物的尺寸。

在本领域中仍然需要基于抗体的癌症治疗剂，其对于靶向药物递送保留细胞毒性作用以提供相对于先前的治疗剂可靠的和提高的抗肿瘤功效。

此外，对于任何治疗应用，还仍需要组合物在它的物理特性、化学特性以及生物学特性上是稳定的。

T细胞淋巴瘤(“TCL”)是占淋巴瘤的约15％的一组异质性的血液癌症。每年在美国有约6,500例新TCL病例。TCL包括外周T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤等。研究显示TCL可以影响儿童和成人，尽管在TCL的一些亚型中，主要是青少年和儿童受到这种血液疾病的影响，例如成淋巴细胞性淋巴瘤。患有TCL的患者表现出淋巴结肿大、高级别病变以及全身症状，例如严重的皮疹、发热以及疲劳。

TCL患者在传统上使用与用于B细胞淋巴瘤的化疗相同的化疗(例如蒽环类药物(anthracycline))来治疗。然而，与它们针对B细胞淋巴瘤的功效相比，基于蒽环类药物的方案在提高TCL患者的存活率方面无效。Vose J等,J Clin Oncol.2008；26(25):4124-30。基于蒽环类药物的方案伴有TCL患者的响应率更低和进展时间更短。鉴于传统化疗的结果不佳，TCL患者非常需要基于非蒽环类药物的治疗方案。

因此，需要更有效的组合物或免疫治疗来治疗T细胞癌症而具有最低限度的副作用或没有副作用。

发明内容

本公开涉及一种纳米颗粒组合物，所述纳米颗粒组合物包含具有外表面的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒中的每一个包含：载体蛋白、具有靶向T细胞上表达的抗原的抗原结合部分的结合剂以及治疗有效量的治疗剂。在一个方面，所述结合剂能够与T细胞或T细胞癌症上表达的抗原结合(例如OKT3)，而同时，减少或消除与抗体(例如OKT3)的免疫原性和促有丝分裂潜在限制相关的严重副作用。因此，与具有严重副作用和/或毒性的常规ADC相比，如本文所述的纳米颗粒因此是显著的改进。