[发明专利]新生儿受试者中S100A8/S100A9诱导的免疫耐受

说明书

本申请提供S100A8或S100A9同二聚体或S100A8/A9异二聚体在预防或治疗新生儿受试者中NF‑κB相关的出生后炎性病症的用途。而且，本发明涉及包含S100A8或S100A9同二聚体或S100A8/A9异二聚体的药物组合物，和用于评估新生儿受试者发展NF‑κB相关的出生后炎性病症的风险的体外方法。

技术领域

本发明涉及S100A8或S100A9同二聚体或S100A8/A9异二聚体，其用于在预防或治疗新生儿受试者中NF-κB相关的出生后炎性病症或使NF-κB相关的出生后炎性病症风险增加的出生后改变中使用。本发明还涉及包含S100A8或S100A9同二聚体或S100A8/A9异二聚体的药物组合物，其用于在预防或治疗新生儿受试者中NF-κB相关的出生后炎性病症或使NF-κB相关的出生后炎性病症风险增加的出生后改变中使用。本文还提供的是用于评估新生儿受试者发展NF-κB相关的出生后炎性病症或使NF-κB相关的出生后炎性病症风险增加的出生后改变的风险的体外方法，该方法包括：(a)确定来自所述受试者的样品中S100A8/S100A9异二聚体的量，和(b)将(a)的结果与参考值进行比较，其中相较于参考值增加的量的S100A8/S100A9异二聚体指示发展NF-κB相关的出生后炎性病症或使NF-κB相关的出生后炎性病症风险增加的出生后改变的风险减小，且其中相较于参考值减小的量的S100A8/S100A9异二聚体指示发展NF-κB相关的出生后炎性病症或使NF-κB相关的出生后炎性病症风险增加的出生后改变的风险增加。

背景技术

不受控的炎性过程在许多疾病例如感染、败血症、败血性休克、过敏和自身免疫疾病以及诸如动脉粥样硬化的慢性疾病中起重要作用。除特异性的适应性免疫系统之外，先天免疫系统的非特异性炎性过程也是近来关注的焦点。先天免疫系统是防御病原体和其他外部有害物质入侵的第一道防线。特定的“模式识别受体”(PRR)对各种病原体的保守结构的识别得到很好的表征。PRR尤其包括Toll样受体(TLR)家族，其启动针对病原体保守结构的炎症过程的激活，也称为“病原体相关分子模式”(PAMP)。革兰氏阴性菌主要通过脂多糖(LPS)的脂质A部分经由TLR4识别，而革兰氏阳性菌的脂磷壁酸、脂蛋白和肽聚糖主要由TLR2检测。然而，大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌能够通过细胞膜、细胞壁或细胞内存在的替代的PAMP激活另外的TLR(Mogensen,Clinical Microbiology Review(2009)22(2):240-273)。

作为示例性实例，在革兰氏阴性菌感染期间，LPS通过吞噬细胞中的LPS-受体复合物(TLR4/MD2/CD14)非常有效地诱导炎性反应，尤其是诱导促炎性细胞因子例如TNFα和IL-1β(Takeuchi等人,Cell(2010)140:805)。连接后，TLR4结合到衔接蛋白MyD88并引起NF-κB激活，从而诱导促炎性细胞因子程序包括TNFα、IL-1β和IL-6(Takeuchi等人,Cell(2010)140:805；Escoubet-Lozach等人,PLoS Genet(2011)7,e1002401)。干扰素调节因子5(IRF5)通过与NF-κB p65的顺反子相互作用巩固促炎性程序(Weiss等人,Mediators Inflamm(2013)245804；Saliba等人,Cell Rep(2014)8:1308)。TLR4通过其第二衔接分子——诱导IFN-γ(TRIF)的含有Toll/IL-1R结构域的衔接分子，激活IRF3。IRF3引发IFN-γ和STAT1的分泌，这进而通过激活1型IFN受体通路诱导基因比如IFNB1、CCL5、CXCL10和共刺激分子例如CD40、CD80和CD86(Escoubet-Lozach等人,PLoS Genet(2011)7,e1002401；Fitzgerald等人,J Exp Med(2003)198:1043；Yamamoto等人,Nat Immunol(2003)4:1144；Biswas等人,Trends Immunol(2009)30:475；Hoebe等人,Nat Immunol(2003)4:1223)。