[发明专利]PD-1信号抑制剂疾病治疗中有效性判定标记

说明书

本发明提供判定PD‑1信号抑制剂在疾病治疗前或早期阶段中有效性的标记。使用受试者中T细胞的线粒体活性和/或T细胞活化相关的代谢变化的指标作为用于预测或判定PD‑1信号抑制剂治疗有效性的生物标记。可以使用以下作为指标：血清或血浆中的肠内菌群相关代谢物、血清或血浆中的能量代谢相关代谢物、血清或血浆中的氨基酸代谢相关代谢物和/或其衍生物、外周血CD8+细胞中的耗氧量和/或ATP周转率、T细胞中的氨基酸、外周血CD8+细胞中的T‑bet。

技术领域

本发明涉及PD-1信号抑制剂疾病治疗中有效性判定标记。

背景技术

根据近年来的临床试验的结果，已经明确了抗PD-1抗体治疗在各种癌中比传统的标准治疗更有效[非专利文献1-3]。与传统免疫治疗法相比，PD-1抗体治疗的响应率为单独方式为20-30％、组合使用方式显著提高为60-70％。但是，显示不响应性的患者为约半数左右这也是事实。为何这些患者对PD-1抗体治疗不响应，尚几乎不知。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Borghaei H，Paz-Ares L，Horn L，et al：Nivolumab versusDocetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med，373：1627-1639，2015.

非专利文献2：Hamanishi J，Mandai M，Ikeda T，et al：Safety and AntitumorActivity of Anti-PD-1 Antibody，Nivolumab，in Patients With Platinum-ResistantOvarian Cancer.J Clin Oncol，2015.

非专利文献3：Motzer RJ，Escudier B，McDermott DF，et al：Nivolumab versusEverolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med，373：1803-1813，2015.

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的在于提供在PD-1信号抑制剂的疾病治疗前或早期阶段中判定有效性的标记。

解决问题的方法

本发明人测定了给药了PD-1抗体的癌症模型小鼠中的血中代谢物(代谢产物)，结果发现，治疗小鼠组与无治疗小鼠组相比，血清中的与三羧酸循环(TCA cycle)相关的代谢物显著减少。这与在PD-1敲除小鼠中与三羧酸循环相关的代谢物减少的认识一致，考虑通过测定这些与三羧酸循环相关的代谢物的绝对量、给药前后的变化，可以辨别PD-1抗体治疗的有效性(PD-1的作用是否有效地被抑制)。

另外，本发明人发现，在使用给药了PD-1抗体的癌症模型小鼠且对PD-1抑制抗体治疗为敏感性的癌治疗中，与为非敏感性的癌治疗相比，杀伤T细胞的耗氧量(OCR)及根据其计算的ATP周转率更高。这启示了耗氧量(OCR)及ATP周转率可作为用于预测PD-1抑制效果的生物标记。

进一步，本发明人发现了在对PD-1抑制抗体治疗敏感的小鼠的癌治疗中，在抗PD-L1抗体给药后，杀伤T细胞的T-bet的表达升高。这表示了T-bet的表达升高也可以作为生物标记之一。

进一步，本发明人还确认：血清或血浆中的氨基酸代谢相关代谢物及其衍生物的浓度与氨基酸的向T细胞的摄取，也可作为PD-1抑制时的T细胞活化的指标，即，可判断PD-1抑制抗体治疗的有效性的指标。