[发明专利]痴呆症的治疗

说明书

本发明描述了基于使用甲基硫鎓化合物和直接调节脑中的突触神经传递的化合物(诸如症状性阿尔茨海默病治疗(例如乙酰胆碱酯酶和/或美金刚))的组合的改进的额颞叶痴呆治疗。

技术领域

本发明总体上涉及用于治疗或预防额颞叶痴呆疾病的方法和材料。

背景技术

FTD和FTLD综合征

额颞叶痴呆(FTD)是一种临床概念，其描述了某些潜伏性发作、不可阻挡的进行性神经退行性病症，其中发病高峰在中年晚期。在一级亲属中通常存在类似病症的阳性家族史。

行为变异型FTD的特征在于社交和人际功能的早期突出变化，通常伴随着重复行为和饮食模式的变化。

在语义性痴呆中，尽管语言流利，但仍有明显的唤词问题，其中具有对象知识的退化和在认知评估时对单个词语理解受损。

进行性非流利性失语表现为运动语言问题和语法缺陷的组合。

作为临床概念的FTD可以通过随后的病理学分析得到支持，这导致使用“额颞叶变性”(FTLD)来描述FTD潜在的可识别的潜在病理学，其主要在Tau病(tauopathy)和TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)蛋白质病之间区分(Ferrari等人(2014)Frontotemporal dementiaand its subtypes:a genome-wide association study.Lancet Neurol.13:686-699)。

FTD的治疗

尽管近年来关于诊断标准、临床评估工具、神经心理学测试、脑脊液生物标志物和脑成像技术方面取得了重大进展，但迄今为止，还没有针对FTLD的特定药理学治疗。已经为血清素再摄取抑制剂减少行为障碍提供了一些证据(Riedl,L,Mackenzie,IR,Forstl,H,Kurz,A,Diehl-Schmid,J(2014)Frontotemporal lobar degeneration:currentperspectives.Neuropsychiatric Disease and Treatment 10:297-3)。

甲基硫鎓(Methylthioninium，MT)在体外充当tau聚集抑制剂(TAI)，溶解来自阿尔茨海默病脑组织的PHF，并且在与人口服给药一致的脑浓度下减少转基因小鼠tau模型中的tau病理学和相关行为缺陷(Wischik等人,(1996)PNAS 92,11213-11218；WO 96/30766；Harrington等人,J Biol Chem,2015,290 10862-10875)。此外，MT还显示抑制其他疾病相关的蛋白聚集，包括TDP-43(参见例如Yamashita等人(2009)FEBS Letters 583:2419-2424)。

由于它们在tau聚集和TDP-43聚集方面的活性，基于MT的化合物已被建议用于治疗FTD(参见WO 2007/110630；WO 2007/110627；WO 2009/044127；WO 2012/107706)。

确切地说，WO 96/30766描述了含MT的化合物，其用于治疗和预防各种“Tau病”疾病。一种示例化合物是甲基硫鎓氯化物(methylthioninium chloride，“MTC”)，通常称为亚甲蓝，其是甲基硫鎓(MT)的氧化形式(即MT⁺)的氯盐。

MT是氧化还原分子，并且取决于环境条件(例如，pH、氧气、还原剂)，以还原的[无色甲基硫鎓(LMT)]与氧化形式(MT⁺)之间平衡存在。

相对于相应的10H-吩噻嗪化合物，N,N,N’,N’-四甲基-10H-吩噻嗪-3,7-二胺(其可被认为是“还原形式”)，MTC(吩噻嗪-5-鎓盐)可被认为是“氧化形式”：