[发明专利]丙氨酸及脯氨酸氨基酸的功能性衍生物化合物及包含其的药学组合物

说明书

本发明涉及新型丙氨酸及脯氨酸氨基酸的功能性衍生物。本发明化合物确认为具有非常优秀的抗真菌或杀真菌效果。并且，确认与以往的抗真菌制剂联用给药时可获得协同效应。不仅如此，本发明化合物对广泛的真菌具有活性。因此，本发明化合物可广泛利用于需要对人体感染性真菌及动物感染性真菌以及植物致病性真菌进行抗真菌或杀真菌制剂处理的领域。

技术领域

本发明涉及具有氨基酸作为官能团的苄氧基苄氨基氨基酸衍生物及包含其作为有效成分的抗真菌用药学组合物。

背景技术

在过去，真菌感染导致许多局部感染，如汗泡状白癬、顽癣、鹅口疮，全身性真菌感染很少发生，但是最近频繁发生，在所有医院内感染中占第四。人体的真菌感染疾病大致可分为皮肤疾病和全身性疾病，其中成问题的疾病是全身性真菌感染。在过去20年中，尽管医疗技术发展，但真菌感染依然处于增加趋势。

据报告，真菌感染疾病在因过量使用广泛的抗细菌剂、器官移植、长期给药抗癌剂、老化及艾滋病(AIDS)等导致体内免疫功能下降，或者因诸如导尿管(catheter)或假肢装置之类的手术导致免疫功能下降的患者中经常发生(Beck-Sague，C.M.etal.J.Infect.Dis.，167，1247-1251，1993；Diamond，R.D.，Rev.Infect.Dis.，13，480-486，1991)。

并且，全身性真菌感染正在迅速增加，约40％的因感染症住院的患者死于霉菌疾病，据报告作为代表性的机会性感染菌有白念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、克鲁斯氏念珠菌(Candida krusei)及新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)等(Strenberg，S.，Science，266，1632-1634，1994)。最近研究表明，在阿尔茨海默性痴呆患者大脑的各个不同部分中检测到真菌，真菌感染可能是引起阿尔茨海默性痴呆的原因(Pisa，D.et al.Scientific Reports，5：15015)。

另一方面，新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)是一种在免疫受损的群体中诱发脑膜炎的担子菌均质致病菌，已知全世界每年有60万名以上死于真菌感染性脑膜炎。但是，迄今为止，隐球菌病(cryptococcosis)治疗仅限于有限的治疗。

迄今为止开发的抗真菌剂大致化学上可分为具有唑(azole)结构的抗真菌剂和二唑结构的抗真菌剂。作为唑类抗真菌剂的代表性药物有酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)及伏立康唑(voriconazole)等，作为二唑类抗真菌剂的代表性药物有特比萘芬(terbinafine)、氟胞嘧啶(flucytosine)、两性霉素B(Amphotericin B)及卡泊芬净(caspofungin)等。

具有唑结构的酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和作为烯丙胺(allylamines)类的萘替芳、特比萘芬具有类似的作用机制。两类抗真菌剂起到抑制羊毛甾醇转化为作为真菌细胞膜的主要成分的麦角甾醇的过程中所需的酶的作用。唑类抗真菌剂抑制微粒体酶，烯丙胺类抗真菌剂通过抑制鲨烯环氧酶(epoxidase)来具有如上所述的效果。氟胞嘧啶(5-FC)是一种抑制核酸合成的代谢拮抗剂，通过非竞争性地拮抗真菌核糖核酸(RNA)的错误信号转到诱导及脱氧核糖核酸(DNA)合成来示出抗真菌作用，具有多烯(Polyenes)结构的两性霉素B与真菌细胞膜内部的麦角甾醇相结合诱发细胞膜的去极化，并形成孔来诱发细胞内内含物的损失，从而示出抗真菌作用。作为棘白菌素(Echinocandins)类抗真菌剂的卡泊芬净具有可逆地抑制真菌细胞壁形成的作用，在作用于细胞壁方面，不同于如上所述的作用于细胞膜的抗真菌剂。