[发明专利]包含醋酸格拉替雷的储库系统

说明书

本发明提供了用于治疗或改善多发性硬化症(MS)的组合物及其使用方法，所述方法通过对MS患者肌肉内施用包含40mg醋酸格拉替雷的储库制剂治疗或改善多发性硬化症(MS)。

发明领域

本发明涉及醋酸格拉替雷和格拉替雷的其他药学上可接受的盐的长效剂型。具体地，本发明涉及用于醋酸格拉替雷的延长释放的储库制剂和其它可植入系统。

发明背景

多发性硬化症(MS)是一种慢性的、使人虚弱的中枢神经系统(CNS)的自身免疫疾病。MS疾病活动度可以通过脑部核磁共振成像(MRI)、残疾的累积以及复发率和复发的严重程度来监测。存在几种形式的多发性硬化症，包括复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)。患有RRMS的患者经历不定时发生的加剧或复发以及缓解期。

多种疗法已经被批准用于复发缓解型的多发性硬化症(MS)，包括(醋酸格拉替雷)、(那他珠单抗(natalizumab))、(聚乙二醇干扰素β-1a)和(达利珠单抗(daclizumab))。已经报道了针对这些疗法的各种衡量疗效的方法。一个重要的治疗目标，无疾病活动迹象(NEDA)，已经成为一种新的结果衡量标准(Rotstein等人,JAMA Neurol.,2015,Vol.72(2):152-158)。

醋酸格拉替雷

以商品名销售的、也被称为醋酸格拉替雷(GA)的共聚物-1包含含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸的合成多肽的混合物的醋酸盐。氨基酸的平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338，并且共聚物-1的平均分子量在5,000和9,000道尔顿之间。化学上，醋酸格拉替雷被指定为L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物的醋酸盐。其结构式为：(Glu,Ala,Lys,Tyr)_x·xCH₃COOH；(C₅H₉NO₄·C₃H₇NO₂·C₆H₁₄N₂O₂·C₉H₁₁NO₃)_x·xC₂H₄O₂[CAS-147245-92-9]。是用于皮下注射的澄清的、无色至微黄色、无菌、无热原的溶液。每毫升含有20mg或40mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。溶液的pH范围为约5.5至7.0(完整处方信息(Full PrescribingInformation)，2009年)。被指示用于降低患有RRMS的患者(包括已经经历第一次临床发作且具有符合多发性硬化症的MRI特征的患者)中的复发频率(醋酸格拉替雷注射液，完整处方信息，2016年)。

作用机理

醋酸格拉替雷的作用机理尚不清楚，尽管这种共聚物已经表现出一些重要的免疫学特性。共聚物-1的施用将T细胞群体从促炎性Th1细胞转移到抑制炎症应答的调节性Th2细胞(FDA标签)。鉴于其与髓鞘碱性蛋白相似，共聚物-1也可以充当诱饵，使针对髓鞘的自身免疫应答转向。然而，至少在治疗的早期阶段，血脑屏障的完整性不明显被共聚物-1影响。

共聚物-1是非自身抗原，其已被证明抑制由包括小鼠脊髓匀浆(MSCH)的各种致脑炎剂诱导的实验性变应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis)(EAE)，所述小鼠脊髓匀浆(MSCH)包括所有髓鞘抗原，诸如许多物种中的髓鞘碱性蛋白(MBP)(Sela等人,Bull Inst.Pasteur(1990)88 303-314)、蛋白脂质蛋白(PLP)(Teitelbaum等人,J.Neuroimmunol.(1996)64 209-217)和髓鞘少突神经胶质细胞糖蛋白(MOG)(Ben-Nun等人,J.Neurol.(1996)243(Suppl.1)S14-S22)。EAE是公认的对于多发性硬化症的模型。