[发明专利]用于联合治疗的WT1靶向DNA疫苗

说明书

本发明涉及一种用于治疗癌症的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码肾母细胞瘤蛋白(WT1)的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述治疗还包含施用至少一种检查点抑制剂，特别是选自至少一种抗PD‑1、PD‑L1、CTLA‑4、IDO、OX‑40、GITR、TIM‑3和LAG‑3的抗体。本发明还涉及一种药物组合物，其包括一种用于治疗癌症的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码WT1的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述治疗还包含施用至少一种检查点抑制剂，特别是选自至少一种抗PD‑1、PD‑L1、CTLA‑4、IDO、OX‑40、GITR、TIM‑3和LAG‑3的抗体。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗癌症的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码肾母细胞瘤蛋白(Wilms’Tumor Protein，WT1)的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述治疗还包含施用至少一种检查点抑制剂，特别是选自至少一种抗PD-1、PD-L1、CTLA-4、IDO、OX-40、GITR、TIM-3和LAG-3的抗体。本发明还涉及一种药物组合物，其包括一种用于治疗癌症的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码WT1的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述治疗还包含施用至少一种检查点抑制剂，特别是选自至少一种抗PD-1、PD-L1、CTLA-4、IDO、OX-40、GITR、TIM-3和LAG-3的抗体。

背景技术

肾母细胞瘤基因1(WT1)编码参与细胞增殖和分化的锌指转录因子。它在很多种恶性肿瘤中高度表达，包括几种类型的血液恶性肿瘤和各种实体瘤。相反地，WT1在成人中的正常组织表达限于生殖腺、子宫、肾、间皮和各种类型的组织中的CD34⁺祖细胞。WT1最初被提出作为肿瘤抑制基因。然而，最近的证据指向该转录因子的致癌功能；Wt-1对分化有负面影响并促进祖细胞的增殖。此外，过表达的WT1是免疫原性的；在癌症患者中已经观察到WT1特异性T细胞以及IgG抗WT1抗体。因此，WT-1是开发癌症疫苗的有希望的候选者。

已经报道了基于HLA(人白细胞抗原)限制性WT1肽片段的WT1疫苗的人体临床试验。Osada等人,Clin Cancer Res 2009；15:2789-2796公开了编码WT1的腺病毒疫苗。

WO 2014/173542公开了一种用于癌症免疫治疗的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含编码WT1的重组DNA分子。编码WT1的沙门氏菌减毒株在用鼠白血病细胞攻击的小鼠模型中显示出抗肿瘤活性。因此，编码WT1的沙门氏菌减毒株作为用于治疗这些适应症的癌症疫苗具有巨大潜力。

WO 2013/09189公开了一种用于使伤寒沙门氏菌减毒突变株生长的方法，所述伤寒沙门氏菌减毒突变株缺乏半乳糖差向异构酶活性并携带重组DNA分子。

肿瘤可以是免疫原性的这一发现，致使开发了许多这样的癌症免疫疗法，该癌症免疫疗法被设计成使用免疫系统来选择性地消除恶性细胞，同时保留正常组织。然而，仅接种抗肿瘤抗原的疫苗所带来的存活益处仍然不大。抗癌疫苗面临诸多挑战，其中之一是免疫抑制微环境。肿瘤脉管系统异常产生了低氧微环境，使炎性细胞趋向免疫抑制。此外，肿瘤通过分泌生长因子和细胞因子来系统地改变免疫细胞的增殖、分化和功能。

为了治愈癌症，彻底根除癌症干细胞是至关重要的。人类肿瘤的多种免疫逃避机制仍然是癌症免疫治疗中的主要挑战。因此，非常需要改善的癌症治疗方法，但迄今为止尚未得到满足。

发明目的

鉴于现有技术，本发明的目的在于提供新型癌症疗法。这种新型疗法将为改善癌症患者的治疗选择提供主要优势。

发明内容

在一个方面，本发明涉及一种用于治疗癌症的沙门氏菌减毒株，所述沙门氏菌减毒株包含含有编码肾母细胞瘤蛋白(WT1)的表达盒的DNA分子的至少一个拷贝，其中所述治疗还包含施用至少一种检查点抑制剂。