[发明专利]用于临床应用的[F-18]FDDNP的多剂量合成方法

说明书

一种利用半自动化模块制备2‑(1‑{6‑[(2‑[F‑18]氟乙基)(甲基)氨基]‑2‑萘基}亚乙基)‑丙二腈([F‑18]FDDNP)的方法，该半自动化模块用于进行氟化、预纯化、分离、产物提取和调配。该方法能够高产率地生产[F‑18]FDDNP，并且在现有的FDA法规下能够准备用于人类施用，并且无需有害的有机溶剂，诸如二氯甲烷(DCM)、甲醇(MeOH)和四氢呋喃(THF)。该方法还改进了可以合成[F‑18]FDDNP的速度，利用该方法能够在约90至100分钟内产生最终产物。该合成方法易适用于FDA注册和批准的自动化合成系统。

相关申请

本申请根据35USC§119以及任何其他适用法规要求于2016年11月8日提交的美国临时专利申请第62/419,286号的优先权，其全部内容通过引证并入本文。

技术领域

技术领域总体上涉及使用半自动化合成模块合成2-(1-{6-[(2-[F-18]氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)-丙二腈([F-18]FDDNP)的方法。该方法用于合成[F-18]FDDNP，产率高，制备时间短，准备用于人类施用。该方法还引入了无水后处理程序，而且也不使用已在先前合成操作中使用的有害有机溶剂的组合。

背景技术

2-(1-{6-[(2-[F-18]氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)-丙二腈([F-18]FDDNP)PET成像已被用于分类和分期进展性疾病，如阿尔茨海默病(AD)和慢性创伤性脑病(CTE)。在美国、欧洲和亚洲，近20年的临床研究经验证明[F-18]FDDNP能够区分阿尔茨海默病(AD)与正常衰老、轻度认知障碍以及其他一些神经退行性疾病(例如，进行性核上性麻痹、路易体痴呆、唐氏综合症)。[F-18]FDDNP区分AD与正常衰老的能力与2-脱氧-2-[F-18]氟-D-葡萄糖([F-18]FDG)的能力相当。此外，最近的临床研究证明了具有创伤性脑损伤史和疑似CTE的退役运动员和军人的独特[F-18]FDDNP结合模式，并且这种模式可以很容易地与AD的模式区分开来。目前，没有可用的生物标志物可以检测处于危险中的活人的可疑CTE，并且用于此目的的其他PET配体尚在其发育的早期阶段。

Liu等人公开了一种用于自动化放射合成[F-18]FDDNP的方法。参见“Liu,J.etal.,High-yield,automated radiosynthesis of 2-(1-{6-[(2-[¹⁸F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene-malononitr ile([¹⁸F]FDDNP)ready foranimal or human administration,Mol.Imaging Biol.,9:6-16(2007)。”然而，此前报道的合成[F-18]FDDNP用于制备多剂量量的示踪剂具有一定的局限性。首先，该方法在半制备HPLC纯化之前使用繁琐的多个筒及蒸发过程对F-18氟化反应混合物进行相当复杂的预纯化。其次，该方法在预纯化和半制备HPLC纯化步骤中使用有毒和潜在有害的有机溶剂(例如，氯甲烷、甲醇(MeOH)和四氢呋喃)。第三，[F-18]FDDNP的自动辐射分解可能潜在地在预纯化和HPLC纯化过程中发生。对于具有高比活性的F-18标记化合物，自动辐射分解通常是严重的问题，导致放射化学产率降低，产物稳定性降低和放射化学杂质增加。在先前报道的合成中，人血清白蛋白(HSA)中的产物的调配和灭菌也使最终产物的放射化学产率降低至约27％。放射化学产率特别重要，因为正电子发射体标记的生物标志物如[F-18]FDDNP具有相对短的半衰期(F-18同位素的半衰期为110分钟)。