[发明专利]用于治疗自身免疫疾病的IL-2变体

说明书

本公开提供了用于通过向需要的受试者施用治疗有效量的包含IL‑2受体结合部分的化合物来治疗病症的方法。本公开中描述的方法提供了增强的药代动力学特性。本公开还提供用于治疗自身免疫疾病的方法，包括施用治疗有效量的包含IL‑2变体蛋白的融合蛋白。

相关申请

本申请要求2016年11月8日提交的美国临时专利申请No.62/419,118的优先权，其内容以其整体并入本文。

序列表的提交

与本申请相关的序列表通过EFS-Web以电子格式提交，并通过引用整体并入本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是127754_00402_Sequence_Listing。该文本文件的大小为13KB，且文本文件创建于2017年11月4日。

背景技术

自身免疫疾病的特征在于免疫系统对内源组织的过度反应。免疫应答机制包括特化细胞的激活和效应子功能的获得。调节性T细胞(Treg)，以前也称为抑制性T细胞，是T细胞的特化亚群。Treg抑制免疫系统的激活，从而调节免疫系统的自身耐受性。因此，Treg在预防自身免疫疾病的发病中起重要作用，并且可以增强Treg活性的疗法可用于治疗自身免疫疾病。

发明内容

在某些方面，本发明涉及治疗自身免疫疾病的方法，该方法包括向需要的受试者施用至少两个剂量的包含治疗有效量的融合蛋白的药物组合物，该融合蛋白包含：人IL-2变体蛋白结构域，其相对于SEQ ID NO:2的氨基酸序列包含选自D20H、N88I、N88G、N88R、Q126L和Q126F的置换；肽接头结构域；和IgG Fc蛋白结构域，

其中每个结构域具有氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)；且其中所述融合蛋白配置为使得所述人IL-2变体蛋白结构域的C-末端通过肽键与所述肽接头结构域的N-末端融合，且所述IgG Fc蛋白结构域的N-末端通过肽键与所述肽接头结构域的C-末端融合，其中所述组合物以每周一次至每月一次的给药频率施用于所述受试者。在某些实施方案中，所述药物组合物施用于所述受试者提高调节性T细胞(Treg)与传统T细胞(Tconv)的比率至至少0.2。在某些实施方案中，在所述药物组合物施用于所述受试者后五天，所述Treg/Tconv比率是至少0.2。

在某些方面，本发明涉及在需要的受试者中提高调节性T细胞的增殖和/或活性的方法，该方法包括向所述受试者施用至少两个剂量的包含治疗有效量的融合蛋白的药物组合物，该融合蛋白包含：人IL-2变体蛋白结构域，其相对于SEQ ID NO:2的氨基酸序列包含选自D20H、N88I、N88G、N88R、Q126L和Q126F的置换；肽接头结构域；和IgG Fc蛋白结构域，其中每个结构域具有氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)；且其中所述融合蛋白配置为使得所述人IL-2变体蛋白结构域的C-末端通过肽键与所述肽接头结构域的N-末端融合，且所述IgG Fc蛋白结构域的N-末端通过肽键与所述肽接头结构域的C-末端融合，

其中所述组合物以每周一次至每月一次的给药频率施用于所述受试者。

在本文所述方法的某些实施方案中，所述药物组合物施用于所述受试者相对于包含等摩尔量的阿地白介素的组合物导致调节性T细胞的增殖和/或活性的更大提高。在某些实施方案中，所述药物组合物施用于所述受试者相对于用所述药物组合物治疗前所述受试者的调节性T细胞水平提高调节性T细胞的水平至少2-倍。在某些实施方案中，所述药物组合物施用于所述受试者不增加传统T细胞或CD8+T细胞的增殖。在某些实施方案中，所述药物组合物施用于所述受试者提高所述调节性T细胞中选自CD25、FOXP3、CTLA-4、ICOS和CD39的生物标志物的水平。