[发明专利]用于采样流体流以监测连续流动中的污染物的方法

说明书

本发明公开了一种用于监测流体流中至少一种污染物的浓度的方法，包括如下步骤：提供至少两个单元操作，提供流体流，该流体流在流动路径中通过所述至少两个单元操作，以预定的有效方式对流体流进行采样，确定样本中的污染物浓度，以监测流体流中的污染物浓度，其中该方法在连续的、封闭的和病原体被减少的条件下执行。

传统上，在生物技术生产中对蛋白质进行分批净化。这意味着要分批地且不连续地处理各个生产循环，此时在一个生产循环完成之后产品被整体移除。对于一个新的生产循环来说，此时必须开始一个新的产品循环或批次。以同样的方式，分批地处理各个处理步骤，此时在大多数情况中一个批次的中间物作为整体被处理以从一个供给罐到第二罐，该第二罐用作下一个处理步骤的供给罐。

对于药物生产来说，对药物生产的管控非常严格，这种分批次生产方式要求时间、技术和人员上的巨大花费，例如以准备经净化且灭菌的生物反应器从而可靠地阻止在多目的系统中产品更替期间的交叉污染以及两个产品批次之间的交叉污染并且从而确保不带细菌的产品。这一点既适用于上游处理（USP），即在发酵罐里生产生物产品，也适用于下游处理（DSP），即对发酵产品的净化。尤其是在发酵中，无菌的环境对成功的培养来说至关重要。原则上，SIP（SIP=就地灭菌）技术被用于对批次或被供给批次的发酵罐的灭菌。然而，准备过程引起的反应器停机时间可在反应器不可用于生产的时间中引起高成本。

因此，用于生产治疗用蛋白质的连续处理变得越来越重要并且涌现出用于实现真正的连续系统的最初方案。另外，允许使用一次性技术的用于生产治疗用蛋白质的连续过程尤其引人注目。

为了根据指南和标准，例如GMP，来使用连续处理来生产治疗用蛋白质，必须可靠地避免例如由病原体引起的污染，正如在传统的分批型过程中就是这种情况。而且，还必须证明可靠地避免了这种污染。换句话说，要求监测可能的污染物。在用于治疗用蛋白质的传统的分批型生产过程中，通过对完整的产品批次进行采样来测试微生物含量和其它污染物。例如，在层析步骤之后的宿主细胞蛋白质（HCP）浓度可以是重要标准。因此，在已进行层析之后，提取样本，该样本被认为是代表了完整产品批次的平均宿主细胞蛋白质浓度。

然而，例如用于治疗用蛋白质的连续生产过程的特点就是在完整的产品批次的任何部分进入下一个单元操作之前，由给定的单元操作所处理的不是该完整的产品批次。因此，没有时间点来提取自动地代表平均污染物浓度的样本。因此，用于证明在给定的生产循环中病原体和/或其它污染物的浓度符合要求的标准的传统方法不适用。

因此，本发明的目的是提供一种简单的且廉价的方案，以实现所要求的证明连续流动中的给定污染物的浓度符合要求的标准，例如规定的参数。

本发明实现该目的是通过提供一种用于监测流体流中的至少一种污染物的浓度的方法，包括如下步骤：

•提供至少两个单元操作，

•提供流体流，该流体流在流动路径中经过所述至少两个单元操作，

•以预定的有效方式对该流体流进行采样，

•确定所述样本中的污染物浓度以监测该流体流中的污染物浓度，

其中，在连续的、封闭的且病原体被减少的条件下执行此方法。

这种用于监测至少一种污染物的浓度的方法具有的优点是，它允许用一种简单且廉价的方案来证明在给定的连续流动中的污染物，例如病原体，的浓度符合标准，例如由监管机构确定的、由诸如GMP的指南规定的和/或在过程表征研究中确定的标准，例如专门针对在特定生产条件下的给定过程的标准。

在本文中使用时，术语“预定的有效方式”指的是如下事实：需要可再现地执行采样并且采样位置和/或时间点总是必须确保样本要么代表平均污染物浓度要么代表比平均污染物浓度更高的浓度，以允许得到给定的生产过程的流体流满足例如由监管机构预先确定的或由指南（例如GMP）规定的标准。