[发明专利]阿柏西普制剂及其用途

说明书

公开了包含阿柏西普的眼科制剂，其适用于通过玻璃体内或外用给药治疗眼部病症或疾病的方法。

本申请要求于2016年11月21日在美国专利商标局提交的美国临时专利申请序列号62/497,584的优先权。

序列表

本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且通过引用整体并入本文。所述ASCII副本创建于2017年11月10日，命名为JUST0271_SL.txt，并且大小为4,093字节。

背景技术

1.技术领域

本发明涉及适用于眼部给药的阿柏西普融合蛋白的药物制剂。

2.相关技术的讨论

阿柏西普是重组融合蛋白，其包括两种主要组分：来自人VEGF受体1和2的细胞外结构域的血管内皮生长因子(VEGF)结合部分，其融合至人IgG1的Fc部分。(参考，Papadopoulos等人，Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokineticproperties,WO 00/75319Al；US 7070959B2)。结构上，阿柏西普是二聚体糖蛋白，具有的蛋白质分子量为约96.9千道尔顿(kDa)。它含有约15％的糖基化以得到总分子量为约115kDa。由一级序列预测的每条多肽链上的所有五个推定的N-糖基化位点可以被糖(carbohydrate)占据并且表现出一定程度的链异质性，包括末端唾液酸残基的异质性。

美国食品和药物管理局(FDA)于2011年11月批准了阿柏西普上市，并且欧洲药品管理局(EMA)于2012年11月批准。

以商品名为(Regeneron Pharmaceuticals，Inc.)的阿柏西普用作眼科药剂治疗眼部病症或疾病，例如视网膜中央静脉阻塞(CRVO)后的黄斑水肿、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、新生血管(湿)年龄相关性黄斑变性(AMD)、由于近视脉络膜新生血管形成引起的视力受损、糖尿病性黄斑水肿(DME)、DME患者的糖尿病视网膜病变(DR)和新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)。

商标名为(Regeneron Pharmaceuticals，Inc.)的Ziv-阿柏西普被开发为用于治疗转移性结肠直肠癌的注射剂。

关于阿柏西普的已知制剂包括Furfine等人描述的那些(Furfine等人，VEGFantagonist formulations for intravitreal administration,US8092803；US9580489；EP 2364691B1；WO2007149334A2)和Dix等人描述的那些(Dix等人，VEGF AntagonistFormulations,WO2006104852A2；US8921316；US9636400)。

仍然需要具有增强的稳定性的阿柏西普制剂，本发明提供了这样的制剂。

发明内容

本发明涉及阿柏西普的眼科制剂，该制剂包括：(a)阿柏西普，浓度为5-100mg/mL；(b)浓度为5-50mM的缓冲剂(缓冲液)；(c)非离子表面活性剂；(d)选自由多元醇和氨基酸组成的组的张度调节剂，或在一些实施方式中，是多元醇和氨基酸两者，该制剂具有约300mOsm/kg(即300±50mOsm/kg)的最终重量摩尔渗透压浓度。本发明的眼科制剂中氯阴离子(Cl^-)的浓度小于约10mM，并且在一些实施方式中小于约5mM或小于约1mM；并且制剂的pH为约pH5.0至约pH6.5。本发明的眼科制剂适用于玻璃体内或外用给药。本发明的含阿柏西普的眼科制剂具有稳定性特征，例如随时间显著降低的聚集，和视觉特征，与其他已知的阿柏西普眼科制剂，例如含有添加的氯化钠的制剂相比，有利或更有利。如果需要，本发明的制剂还可以冻干和重构。