[发明专利]BMP信号转导的抑制、化合物、组合物及其用途

说明书

本文提供了用作BMP信号转导抑制剂的取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶。本发明还提供了本发明化合物的药物组合物。本发明还提供了取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶的医疗用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月14日提交的美国临时专利申请序列号62/394,584的优先权，其全部内容援引加入本文。

背景技术

涉及配体的转化生长因子β(TGF-β)超家族的信号转导对许多细胞过程(包括细胞生长、分化和细胞凋亡)是重要的。TGF-β信号转导涉及TGF-β配体与II型受体(丝氨酸/苏氨酸激酶)的结合，其募集I型受体并使其磷酸化。然后I型受体使受体调节的SMAD(R-SMAD；例如，SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8或SMAD9)磷酸化，该SMAD与SMAD4结合，然后SMAD复合物进入细胞核，在细胞核中，其在转录调节中发挥作用。配体的TGF超家族包括两个主要分支，其特征在于TGF-β/激活素/结节和骨形态发生蛋白(BMP)。

由骨形态发生蛋白(BMP)配体介导的信号在脊椎动物的整个生命过程中发挥着多种作用。在胚胎发生过程中，通过配体、受体、共受体和可溶性拮抗剂的协同表达形成的BMP信号转导梯度建立背腹轴。过度的BMP信号转导导致腹侧化(ventralization)，其为以背侧结构为代价的腹侧扩张，而减弱的BMP信号转导导致背部化(dorsalization)，其为以腹侧结构为代价的背侧扩张。BMP是原肠胚形成、中胚层诱导、器官发生和软骨成骨形成的关键调节剂，并调节多能细胞群的命运。BMP信号在生理学和疾病中也起着关键作用，并且在例如原发性肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张综合征、进行性骨化性纤维发育不全和幼年性息肉病综合征等中都有涉及。

BMP信号转导家族是TGF-β超家族的多样化子集。超过二十种已知的BMP配体被三种不同的II型(BMPRII、ActRIIa和ActRIIb)受体和至少三种I型(ALK2、ALK3和ALK6)受体识别。二聚体配体促进受体异聚体的组装，使组成性激活II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶组装到磷酸化I型受体丝氨酸/苏氨酸激酶。活化的I型受体使BMP反应性(BR-)SMAD效应子(SMAD1、5和8)磷酸化以促进与SMAD4复合物中的核转位，SMAD4也是促进TGF信号转导的共SMAD。另外，BMP信号可以SMAD非依赖性方式激活细胞内效应物，例如MAPK p38。可溶性BMP拮抗剂(如头蛋白、脊索发生素(chordin)、gremlin和卵泡抑素)通过配体隔离限制BMP信号转导。

还提出了BMP信号在调节铁调素(hepcidin，一种肽激素和全身铁平衡的中枢调节剂)的表达中的作用。铁调素结合并促进膜铁转运蛋白(ferroportin)的降解，膜铁转运蛋白为脊椎动物中唯一的铁输出蛋白。膜铁转运蛋白活性的丧失阻止铁从肠上皮细胞、巨噬细胞和肝细胞中的细胞内储存活动至血流中。BMP信号转导与铁代谢之间的联系代表了潜在的治疗靶。

鉴于BMP和TGF-β超家族在配体(目前超过25种不同的配体)和受体(识别BMP的三种I型和三种II型受体)水平上的巨大结构多样性以及受体结合的异四聚体方式，通过可溶性受体、内源性抑制剂或中和抗体来抑制BMP信号的传统方法是不实际的且无效的。内源性抑制剂(如头蛋白和卵泡抑素)对配体亚类具有有限的特异性。单受体对配体的亲和力有限，而配体异四聚体对特定配体表现出相当精确的特异性。中和抗体对特定配体或受体具有特异性，并且还受到该信号转导系统的结构多样性的限制。

因此，一直需要拮抗BMP信号转导途径并且可用于在治疗或实验应用中控制这些途径的药剂。

发明概述

在一方面，本发明涉及具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中A、Y¹、Y²和Z如本文所定义。

另一方面，本发明涉及式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。