[发明专利]药物制剂

说明书

本发明涉及一种膜，其包含单价阳离子海藻酸盐或者含有至少一种单价阳离子海藻酸盐的海藻酸盐混合物，以及曲坦或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及用来制造这种膜的方法，以及这种膜在人类患者的疾病、特别是有先兆偏头痛或无先兆偏头痛、丛集性头痛，或三叉神经痛的治疗中的用途。

技术领域

本发明涉及一种膜，其包含单价阳离子海藻酸盐或者含有至少一种单价阳离子海藻酸盐的海藻酸盐混合物，以及曲坦或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明进一步涉及用来制造这种膜的方法，以及这种膜在疾病、特别是有先兆偏头痛或无先兆偏头痛、丛集性头痛，或三叉神经痛的治疗中的用途。

背景技术

舒马曲坦是一种特异性的血管5-羟基色胺-1(5-HT₁)受体激动剂。在更一般的类别上，其属于基于单胺生物碱色胺的5-HT₁受体激动剂，一般称作曲坦类。其它曲坦包括佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦、依来曲坦、夫罗曲坦、多尼曲坦，以及阿维曲坦。血管5-HT₁受体主要存在于颅血管中并介导血管收缩。在颅外和颅内血管中扩张和/或水肿的形成被认为是偏头痛的基本机理。还认为，舒马曲坦和其它曲坦可抑制三叉神经兴奋，其可另外帮助这些化合物在人类中起到抗偏头痛的作用[1]。

在欧盟从1991年开始，在美国从1993年开始，舒马曲坦已经被推广用于治疗偏头痛，并且现在有几种给药形式，包括：皮下注射；口服片剂；透皮贴片；栓剂；以及鼻喷剂。吸收、生物利用度和作用时间在不同的递送制剂之间不同，但是舒马曲坦的药代动力学和药物代谢在达到血液循环时在所有给药形式之间都是相同的，并得到了良好的描述和记载[2]。在鼻内施用之后，舒马曲坦被吸收到血流中，并在1-1.5小时内产生最大血浆浓度。在给药20mg之后，记录的平均最大浓度为12.9ng/mL，平均鼻内生物利用度为15.8％[3]。

由于舒马曲坦已经用于治疗偏头痛很多年，因此对于其风险具有广泛的了解。不良反应通常具有轻度到中度的严重程度，持续时间短，并且皮下给药以及更高剂量的口服舒马曲坦和鼻内舒马曲坦比其它剂量和途径组合更常见[3]。

舒马曲坦对于成年人的建议剂量是每次偏头痛发作使用10mg至100mg舒马曲坦。确定偏头痛治疗成功最常用的临床终点之一是服药后“2小时时无痛”的患者的比例；该分析可称作“PF2”评估[3]。

皮下给药是舒马曲坦最有效的给药途径，在服用6mg舒马曲坦的10个人中几乎有6个人(60％)在皮下给药后的2小时内从中等或严重疼痛降至无疼痛，而相比之下服用安慰剂的7个人中则大约有1个人(15％)如此^[3]。最有效的口服剂量是100mg，最有效的鼻喷剂剂量是20mg。舒马曲坦栓剂制剂(25mg)也显示出较好的疗效[3]。

但是，皮下施用和直肠施用舒马曲坦都是相对侵入性的，并且对于患者而言可能是不舒服的。在另一方面，在偏头痛患者中，经鼻施用舒马曲坦并不完全成功，其效力与直肠给药相比、甚至与口服片剂相比是令人失望的[3]。鼻喷剂在偏头痛患者中较弱的疗效可能是患者施用技术中的一个可变性函数，其还可能会导致该剂型的接受度较低。鼻喷剂在偏头痛患者中的低接受度的另一方面是，一些偏头痛患者报道鼻喷剂会增加恶心的发生率，如果该患者已经恶心的话[4]。已知恶心患者对于基于片剂的口服制剂的耐受性也较差。

最后，鼻喷剂可能不会达到有效缓解偏头痛需要的血浆浓度。若要有最可靠的偏头痛缓解作用，似乎需要在服药之后的60分钟内[6]达到超过9.44ng/mL[5]的血浆水平。所以，任何不会达到大约10ng/mL以上的舒马曲坦血浆水平的舒马曲坦给药方法，或者任何只有在给药后的前60分钟之后才达到这一足够的血浆水平的舒马曲坦给药方法，可能不会在最多数量的可能患者中展现出效力。

因此，目前没有可以非侵入性方式施用、与恶心患者相容、会产生可接受的舒马曲坦生物利用度和血浆浓度，并且患者之间的差异性低的舒马曲坦制剂。

发明内容