[发明专利]使用适体构建体的药物递送

说明书

一种分子复合物，其包括治疗剂和控释构建体，该控释构建体包括第一基质缀合位点，该第一基质缀合位点经由结合区并任选地经由一个或多个间隔元件与细胞粘附位点连接，其中结合区具有其与治疗剂结合的折叠构型，其中构建体构造为使得当在第一基质缀合位点和细胞粘附位点之间施加机械张力时，结合区采取释放所结合治疗剂的折叠较少的构型。用于负载治疗剂的相关控释构建体、药物组合物以及制造和使用方法。

技术领域

背景技术

包括小分子药物和生物制剂在内的治疗剂的局部递送相对于全身递送具有许多优点。此外，已显示治疗剂在局部部位的持续和/或延迟释放显著降低了治疗益处所需的要求剂量水平，这能够降低潜在的有害副作用。特别需要改善局部递送的一个领域是使用生长因子用于促进组织修复。例如，Medtronic销售的骨移植产品由可吸收的胶原海绵载体(ACS)组成，其含有重组人骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)。它经批准用于刺激ACS植入部位处的局部骨形成。虽然它是一种成功的产品，但ACS浸泡有1.5mg的rhBMP-2，这比将其给药的医院内所有个体中天然存在的BMP-2要多，这必然导致在体内最初放置海绵之后存在非生理性相关水平的BMP-2，随后当治疗剂迅速扩散离开ACS时BMP-2浓度迅速下降。

在使用各种生长因子(例如BMP、FGF和EGF)用于促进伤口愈合以及还用于体外组织工程方面存在许多希望。然而，当如已提出的那样在传统的载体基质上给药、或喷射到伤口上或经由注射器注射到伤口部位时，遇到的相同问题在于，最初非生理性相关的浓度非常高，随后浓度快速下降，并且生长因子的时间持久性低。由此产生的实际问题可能包括副作用(来自于剂量太高)、效率不足(来自于随后剂量太低)以及需要多次重复剂量(以保持随时间的功效)。

细胞毒性药物(例如用于控制癌症的那些)产生相关问题，因为确保靶细胞接收到足够的细胞毒性剂量，可能导致非靶细胞暴露于足以引起有害副作用的剂量。

几乎所有类别的药物都产生类似的问题，其中产生的挑战在于，以正确浓度递送和递送至体内的正确部位。另外，许多药物对其分子靶标不完全具有特异性。如果它们能够靶向至正确的组织和/或细胞类型，即使该靶向仅部分具有特异性，也将有利地增加总体特异性。

为了解决这些担忧和其它问题，本发明涉及一种技术，其能够在发生细胞与递送构建体的直接接触(优选在靶向部位内)时，局部持续释放治疗剂。

适体

适体(aptamer)是与特定靶分子结合的寡核苷酸或肽分子、或其衍生物/类似物。它们通常通过选择过程从大的可变序列库中产生。适体与抗体共享一些特征，比如强结合亲和力和特异性，并且已提出将适体用作治疗剂。

哌加他尼(Pegaptanib)(商品名)是一种结合并拮抗VEGF的组合PEG化核酸适体的抗-VEGF适体。它经批准用于治疗年龄相关性黄斑变性。还提出将适体用于隔离和释放治疗剂如生长因子。Battig等人(2014)Biomaterials 35:8040-8048描述了一种超多孔水凝胶基质，其提出作为组织植入物，并且其包括用于隔离生长因子的核酸适体，并阐明了这种隔离(即将适体用生长因子负载)可以在不使用可能损害生长因子活性的苛刻条件的情况下完成。生长因子的释放速率可以通过改造适体的结合亲和力来控制，但释放通过被动扩散进行，不需要细胞的存在。本发明涉及治疗剂(例如生长因子)从包括结合配偶体、优选适体的构建体中的受控释放(controlled release)，这种受控释放仅在细胞的存在下、优选仅在靶细胞的存在下发生，其通过使用细胞牵引力，以通过导致配偶体的构象变化而从结合配偶体释放治疗剂。

发明内容