[发明专利]嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及一种嘧啶并[5,4‑b]吲嗪或嘧啶并[5,4‑b]吡呤化合物、其制备方法及用途。本发明的化合物在分子水平及细胞水平对于BTK的抑制活性均较好。重要的是，本发明的化合物对普通人B淋巴瘤细胞Ramos细胞活性较低，对BTK敏感的人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞具有高活性，这表明这种结构类型化合物的选择性较高，脱靶及相应的副作用较低，是一类具有开发潜力的BTK选择性抑制剂。

技术领域

本公开涉及靶向BTK激酶的小分子抑制剂，具体涉及一类嘧啶并[5，4-b]吲嗪或嘧啶并[5，4-b]吡呤化合物，其制备方法及用途。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是一类非受体酪氨酸激酶，隶属于TEC酪氨酸激酶家族，其家族成员包括Tec，Bmx，BTK，Itk和Txk，目前BTK是TEC家族中临床上得到确证的药物靶标。

BTK主要在造血系统相关细胞中表达，如B细胞、肥大细胞、巨噬细胞等。B细胞通过B细胞受体(BCR)的信号转导产生多种生理信号。BCR信号通路在B细胞的发育和突变中起关键作用，BCR信号通路失调及功能障碍常常导致严重的免疫缺陷及炎症反应，同时BCR信号通路也与多种B细胞相关肿瘤的发生发展密切相关。BTK则是早期B细胞形成和成熟B细胞存活的关键调节剂，介导BCR信号通路的上游信号通路。此外，BTK与细胞的增殖与凋亡也密切相关。在刺激机体产生免疫应答后，BCR识别抗原，通过BTK介导的BCR信号通路激活NF-κB/Rel转录因子的表达，调控B细胞的增殖；另一方面BTK的激活也能调控BAP-135/TFII-I的转录活性，进而调控VpreB、CD5、Bcl-2等与凋亡相关蛋白的表达。因此，针对BTK的抑制剂可用于治疗某些血液瘤及自身免疫性疾病。

药品循环公司(Pharmacyclics)开发的依布鲁替尼(Ibrutinib)市目前唯一上市的靶向BTK激酶的小分子抑制剂。该药于2013年11月由FDA批准上市，作为突破性治疗药物用于复发或难治性套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma，MCL)的临床治疗。依布鲁替尼的总体缓解率为65.8％，中位缓解时间为1.9个月。然而，由于依布鲁替尼对Tek及EGFR等激酶也有较好的抑制作用，导致该药物毒副作用较大。

因此，仍需要进一步开发靶向BTK激酶的其他小分子抑制剂。

发明内容

本公开提供了一类如通式I所示的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐，

通式I

其中：

R₁为H、甲基或甲叉基；

L为-O-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)NHCHR₂-，其中，R₂为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，其中，R₂中的所述取代为卤素或C1-C3烷氧基取代；

m为0或1；

Ar为取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的含有1个以上选自O、N和S的杂原子的5-20元杂芳基，优选为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1个以上选自O、N和S的杂原子的5-10元杂芳基，更优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5至6元杂芳基(特别是吡啶基)，其中，Ar中的所述取代为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，优选为卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，更优选为卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；

A为羰基、磺酰基或其中R₃、R₄可独立选自氢或C1-C3烷基，或者R₃和R₄和与它们相连的碳原子形成C3-C5环烷基；