[发明专利]含有生物活性分子的组合物

说明书

本发明涉及一种制备含有生物活性分子的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：a、用pH≥11的碱溶解具有至少一个酸基的生物活性分子以获得溶液A，b、用酸中和所述溶液A，以获得pH值为6‑9的含有生物活性分子的组合物，其中，在所述碱和/或所述酸为无机化合物的情况下，在中和步骤之前加入PEG，本发明还涉及一种含有高浓度的纳他霉素的组合物。

技术领域

本发明涉及制备含水组合物的方法，该组合物含有具有酸官能团的生物活性分子，本发明还涉及用这种方法获得的组合物、含有生物活性分子的组合物和这种组合物的用途。

背景技术

具有酸官能团的生物活性分子是本领域已知的。这种分子通常在水中具有较差的溶解度，但对真菌、细菌显示出活性，这种分子可能具有抗癌活性或可能是植物激素。这些化合物中的一些可具有环结构，包括许多共轭双键、羟基和海藻糖胺(mycosamine)基；这种化合物的实例为纳他霉素、两性霉素B、制霉菌素和菲律宾菌素。植物激素的实例为赤霉酸(GA3、GA4、GA7)；其他化合物为生长素(吲哚-3-乙酸)、吲哚-3-丁酸-脱落酸(S-ABA)和桦木酸。所有组分的共同之处在于它们具有至少一个羧酸基并且显示出生物活性，并且在水中的溶解度低，例如小于100mg/l水。

生物活性分子的一个特定实例为纳他霉素，也称为匹马菌素，其是有效的抗真菌剂。它对霉菌和酵母菌发挥广泛的体外活性，尤其是对念珠菌、曲霉菌、青霉菌、头孢菌和镰刀菌属发挥广泛的体外活性。在1955年被分离提取后，已发现它广泛应用于食品的保存，特别是应用于烘焙产品、肉制品、饮料和乳制品(特别是奶酪)的保存。与许多其他允许用于食品应用的杀真菌剂相比，纳他霉素似乎具有更广谱的活性。

尽管纳他霉素具有抗真菌的潜力，但其在临床医学中的用途仍然有限。这主要是由于纳他霉素在与人类给药相容的各种溶剂(水性的和有机的)中的低溶解度。例如，在水中的溶解度为30-50mgL^-1，并且在乙醇中的溶解度为0.04-1.2gL^-1；只有溶解的部分才具有抗真菌活性。在常规的基于纳他霉素的药物制剂(诸如用于局部治疗皮肤感染的乳膏)中，纳他霉素以主要不溶的结晶形式存在，导致活性纳他霉素的低生物利用度。试图在局部制剂中增加溶解的纳他霉素的量通常使溶解的纳他霉素和抗真菌活性的增加一小部分，这对于许多应用仍然是不足的。其他尝试确实导致溶解的纳他霉素的量显著更高，但是这样的制剂具有以下缺点：抗真菌活性没有相应地增加(或甚至降低)，或者需要存在不期望的增溶剂。纳他霉素的偶然成功的医学应用是在角膜真菌感染的治疗中，以及隐形眼镜使用者对这种感染的预防中。然而，这些制剂是悬浮液，其中，可溶性的和生物活性的纳他霉素的量是非常少的。

通常已知纳他霉素可以溶解在具有高pH的水性溶剂中。这种方法可用于纯化纳他霉素。在专利CN102742581中，该方法用于有效地使溶解的纳他霉素与羟丙基β-环糊精接触，以产生纳他霉素-环糊精复合物。本领域已知使用不同类型的环糊精(发现β-环糊精(β-CD)、羟丙基β-环糊精(HPβ-CD)和γ-环糊精(γ-CD)以形成包合物)可以制备具有纳他霉素的包合物/化合物。纳他霉素是这种包合物中的客体分子，包合物中主体分子的部分的杯形的形状和大小对于能够形成这种复合物是至关重要的。然而，在水中与环糊精复合的纳他霉素的浓度仍然很低，这限制了该溶液用于各种应用的可用性。

因此，需要具有更高量的溶解的纳他霉素的药物制剂，而不影响抗真菌活性和/或没有从药学观点来看的不期望的组分。

进一步地，当口服时，几乎没有或没有纳他霉素从胃肠道吸收，使其不适合用于治疗全身性感染。试图将纳他霉素溶解于对人类胃肠外给药安全的载体中尚未成功。因此，还需要适用于胃肠外应用的有效的纳他霉素制剂。