[发明专利]靶向非结构-结构转移位点的新药候选物质挖掘方法及新药候选物质挖掘装置

说明书

靶向非结构‑结构转移位点的新药候选物质挖掘方法包括：计算机装置利用生物信息学而确定靶蛋白的非结构‑结构转移位点的步骤；上述计算机装置执行将上述非结构‑结构转移位点作为对象而联动了特定的化合物库的分子对接而在上述化合物库中选择与上述非结构‑结构转移位点能够结合的第一候选化合物的步骤；以及上述计算机装置执行对于上述第一候选化合物和上述非结构‑结构转移位点的分子动力学模拟而在上述第一候选化合物中选择第二候选化合物的步骤。

技术领域

以下说明的技术涉及一种挖掘能够使用于新药开发的候选物质的技法。

背景技术

制药行业最近在开发用于新药开发的各种平台。使用用于新药物质挖掘的平台而在节减新药开发所需的时间和费用。

迄今为止，大多数抗癌剂基于在癌细胞表面存在的信号传递受体和对细胞内信号传递起重要作用的磷酸化酶/去磷酸化酶的抑制。然而，这种受体和酶也参与正常细胞的存活，因此，所开发的抗癌剂影响正常细胞，从而会产生严重的副作用。最近也在酝酿着靶向参与根本性基因表达调节的转录因子和表观基因组的治疗剂开发。然而，生物体内正常细胞的维持也需要这些因子，因此不容易找到具有有效性的靶标。

在最活跃地进行的抗癌剂开发中在新颖地出现癌症干细胞(cancer stemcell,CSC)概念。已知与正常干细胞相同地在肿瘤中也存在CSC，通过固有的基因调节网络而维持CSC的特性并产生各种分化癌细胞，从而引起抗癌剂抗性、癌症复发以及癌症转移。由此，实际情况是需要开发根据CSC的维持机制的理解的能够控制新CSC的抗癌剂。有必要开发调节非CSC与CSC细胞之间的可塑性而能够诱导CSC细胞的分化及生成抑制的技术，这种技术的开发最终会与能够彻底治疗癌症的新概念靶癌症治疗剂的开发衔接。

发明内容

技术问题

在治疗剂开发方法中，将特定细胞系作为对象而筛查天然产物或化学合成物库，从而鉴定诱导癌细胞的细胞死亡或向正常细胞的分化的候选物质，或者，确认与特定靶蛋白的结合/表达，从而鉴定候选物质。这种方法由于能够将各种物质作为对象而进行筛查，因此具有能够鉴定最佳候选物质的优点，与此相反，存在花费很多时间和经费的缺点。在靶蛋白的三级结构被揭示的情况下，还能够通过计算机模拟而有效地鉴定能够与靶位点的结构结合的候选物质。然而，在生物体中靶蛋白的三级结构被揭示的例子是有限的，且通过各种修饰或与各种蛋白质的相互作用而显示作用，因此，在实际在细胞/生物体中处理候选物质的情况下，有可能不出现预测的效果。

况且，已知调节生命现象的主要调节性蛋白质并不具有固定的三级结构而是通过特定修饰或与其它蛋白质的相互作用而具有特定结构(Dyson H and Wright PE,Intrinsically unstructured proteins and their function.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6:197)。这种非结构性位点(disordered region)不仅保存得良好，而且已确认出以与对方蛋白质相遇而构成特定结构的方式结合的机制。因此，若开发出能够导出靶向这种非结构性位点的候选物质的方法，则将能够广泛地应用于能够调节正常和非正常生命现象的新候选物质的开发。

IDP(intrinsically disordered protein，固有非结构蛋白质)与其它蛋白质形成稳定的复合物或响应于外部信号而执行伴随结合-非结合变化的动态且灵敏的转换作用(Uversky VN,(Intrinsically disordered)splice variants in the proteome:implications for novel drug discovery.Genes Genome,2016,38:577)。另外，IDPs随周围环境而示出其它结构，且随细胞环境还示出其它功能(Uversky VN and Dunker AK,Understanding protein non-folding.Biochim Biophys Acta,2010,1804:1231)。因此，通过基于结构生物学的常规方法就难以导出靶向这种IDP的候选物质。