[发明专利]肌肉性能改善化合物

说明书

本发明涉及包含至少2种组分的化合物，其中第一组分是来自人集聚蛋白C末端的nLG3结构域，和其中至少一种第二组分选自蛋白质或拮抗性抗体，其在肌肉生长抑制素存在下抑制ActR2B诱导的信号传导活性，其中组分通过连接实体连接。这些化合物是神经肌肉疾病和问题的有效治疗方法。

【技术领域】

本公开涉及治疗影响肌肉功能的病理性病症或疾病的方法以及用于此类治疗的化合物。该方法特别适用于治疗，预防，改善或诊断病理性疾病。

【背景技术】

肌肉是负责生物体内所有运动的收缩组织。任何肌肉功能的丧失在很大程度上或多或少都是有害的。肌肉功能的关键要素是强度，力量和耐力。肌肉力量是肌肉或肌肉群在最大收缩时施加的力的量，通常抵抗外部负荷。肌肉力量表示为肌肉或肌肉群在单次，最大努力期间克服阻力所施加的最大可测量力。肌肉力量是力量迅速发展并结合力量和速度。这是工作的速度。肌肉耐力是肌肉或肌肉群长时间维持或反复施加抵抗力的能力。

这些表现可以通过在测试方案中对受试者进行定期评估来评估，例如运动器械。最重要的是肌肉耐力的丧失。例如，6分钟步行测试或“6MWT”的改进(参见，例如，Bautmans等人(BMC Geriatr.2004 Jul 23；4：6)和Enright(Respir Care.2003年8月；48(8)：783-5))是美国食品和药物管理局等监管机构批准用于治疗影响肌肉功能的病理性疾病的先决条件。

有许多病理性疾病可导致肌肉功能丧失。如本文所用，“病理性病症”包括但不限于神经肌肉疾病。神经肌肉疾病是一个非常广泛的术语，包括许多疾病和疾病，这些疾病和疾病直接损害肌肉的功能，是自愿肌肉的病理，或间接地，是神经或神经肌肉接头的病理。

一种可导致肌肉功能丧失的病理性疾病是肌肉萎缩。肌肉萎缩的原因很多，包括用皮质醇，地塞米松，倍他米松，泼尼松，甲基强的松龙或泼尼松龙等糖皮质激素治疗的结果。肌肉萎缩也可以是由于神经创伤引起的去神经支配或退行性，代谢性或炎性神经病变(例如，Guillian-Barre综合征，外周神经病或暴露于环境毒素或药物)的结果。

此外，肌肉萎缩可能是肌病的结果，如肌强直；先天性肌病，包括纤维状肌病，多/微小肌病和肌管(中央核)肌病；线粒体肌病；家族性周期性麻痹；炎性肌病；代谢性肌病，如由糖原或脂质贮积病引起；皮肌炎；多发性肌炎；包涵体肌炎；骨化性肌炎；横纹肌溶解和肌红蛋白尿。

肌病可能由肌肉营养不良综合征引起，如Duchenne型，Becker型，肌强直，筋膜肱骨，Emery-Dreifuss，眼咽，肩胛骨，肢带，福山，先天性肌营养不良或遗传性远端肌病。肌肉骨骼疾病也可以是骨质疏松症，骨折，身材矮小或侏儒症。

其他可导致肌肉功能丧失的病理障碍是成人运动神经元病，婴儿脊髓性肌萎缩，肌萎缩侧索硬化，幼年脊髓性肌萎缩，多灶性导管阻滞的自身免疫性运动神经病变，中风或脊髓损伤导致的瘫痪，骨骼由于创伤，长期卧床休息，自愿不活动，不自主不活动，代谢压力或营养不足，癌症，艾滋病，禁食，甲状腺疾病，糖尿病，良性先天性张力减退，中枢性核心疾病，烧伤，慢性阻塞性肺病，肝脏疾病(例如纤维化，肝硬化)，败血症，肾衰竭，充血性心力衰竭，衰老，太空旅行或在零重力环境中度过的时间。

可治疗的年龄相关病症的实例包括肌肉减少症，皮肤萎缩，肌肉萎缩，脑萎缩，动脉粥样硬化，动脉硬化，肺气肿，骨质疏松症，骨关节炎，免疫功能不全，高血压，痴呆，亨廷顿病，阿尔茨海默病，白内障，年龄相关性黄斑变性，前列腺癌，中风，预期寿命减少，虚弱，记忆力减退，皱纹，肾功能受损和年龄相关的听力损失；代谢紊乱，包括II型糖尿病，代谢综合征，高血糖和肥胖。当然，患者可能同时患有一种或多种这些病症，例如肌肉减少症和肺气肿，或肌肉减少症和肾功能受损。

被认为是本文所述的“病理性病症”的其他病症包括急性和/或慢性肾病或衰竭，肝纤维化或肝硬化，癌症如乳腺癌，帕金森病；与神经元死亡相关的疾病，如肌萎缩侧索硬化，脑萎缩，或痴呆和贫血。此外，由于年龄，创伤或不活动而遭受损失。