[发明专利]曲前列环素增强MSC免疫调节性能

说明书

本发明提供了治疗或预防血管病变的方法，包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包含间充质干细胞(MSC)，或与MSC接触并包含一种或多种所述MSC组分的培养基的一部分，或衍生自所述MSC的外泌体。还提供了适用于这种治疗的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年10月24日提交的美国临时专利申请No.62/411,950的优先权，通过引用将该临时专利申请全部并入本申请。

背景

本申请涉及具有抗炎特性的间充质干细胞、制备这种间充质干细胞的方法、获自这种间充质干细胞的材料，间充质干细胞和获自间充质干细胞的材料在治疗血管病变中的用途。血管病变包括但不限于动脉性肺动脉高压(PAH)、其他类型的肺动脉高压、外周血管疾病(PVD)、严重肢体缺血(CLI)、冠状动脉疾病和糖尿病性血管病变。

肺动脉高压是一种罕见的、进行性的且危及生命的疾病，其影响肺血管系统。具体而言，肺动脉高压导致肺血管系统中的压力增加，其可导致心力衰竭和其他结果。目前，根据世界卫生组织(WHO)临床分类系统(Dana Point 2008)，肺动脉高压分为以下几类：

第1组：动脉性肺动脉高压(PAH)；

第1’组：肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和/或肺毛细血管瘤病(PCH)；

第2组：左心疾病引起的肺动脉高压；

第3组：肺部疾病和/或低氧血症引起的肺动脉高压；

第4组：慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)；和

第5组：具有不明确的多因素机制的PH。

动脉性肺动脉高压是一种特定类型的肺动脉高压，在诊断后若不进行治疗会在平均2.8～5年内导致死亡(Keily et al.(2013)BMJ 346:f2028)。肺循环收缩的增加导致右心的压力增加，这可能发展成右心衰竭。根据定义，慢性肺动脉高压患者的平均肺动脉压(mPAP)在静息时>25mmHg或在运动期间>30mmHg(正常值<20mmHg)。动脉性肺动脉高压的病理生理学的特征在于血管收缩和肺血管的重塑。在慢性PAH中，最初未肌型化的肺血管存在新肌型化，并且已经肌型化的血管的平滑肌周长增加。由此导致的肺动脉压升高导致右心进行性压力，其导致右心输出减少，最终导致右心衰竭(M.Humbert et al.,J.Am.Coll.Cardiol.2004,43,13S-24S)。PAH是一种罕见疾病，患病率为百万分之一至二。患者的平均年龄估计为36岁，只有10％的患者年龄超过60岁。女性受到的影响明显多于男性(G.E.D’Alonzo et al.,Ann.Intern.Med.1991,115,343-349)。

市场上现有的标准疗法(例如，前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂)能够改善患者的生活质量和运动耐受性。这些药物会导致严重的副作用和/或必须使用复杂类型的给药来递送。患者经常在单一疗法后病情开始恶化或恶化后进行联合治疗。尽管治疗取得了进展，但PAH仍无法治愈。

因此，需要开发用于治疗血管病变包括PAH的改进的治疗组合物和方法。

概要

在一个方面，本公开提供治疗或预防血管病变的方法，包括向有需要的受试者施用组合物，所述组合物包含(i)间充质干细胞(MSC)或(ii)与MSC接触并包含所述MSC的一种或多种组分的培养基的一部分，或(iii)衍生自MSC的外泌体。其中所述MSC已离体暴露于前列环素，并且与未暴露于前列环素的对照MSC相比，暴露于前列环素的所述MSC增加一种或多种抗炎因子的表达和/或减少一种或多种促炎因子的表达。