[发明专利]抗BCMA CAR T细胞组合物

说明书

本发明提供了用于复发性/难治性多发性骨髓瘤的过继性T细胞疗法的改进的抗BCMA CAR T细胞组合物。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2017年6月2日提交的美国临时申请第 62/514,401号和于2016年11月4日提交的美国临时申请第62/417,840号的权益，所述美国临时申请中的每一个通过引用以其全文并入本文。

关于序列表的声明

与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本并且在此通过引用并入本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是BLBD_079_02WO_ST25.txt。文本文件为27KB，于2017年11月3日创建并通过EFS-Web以电子方式提交，与本说明书同时提交。

技术领域

本发明涉及用于治疗B细胞相关病状的改进的组合物和方法。更具体地说，本发明涉及包括用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤的治疗剂量的抗BCMA嵌合抗原受体 (CAR)T细胞的改进的组合物。

背景技术

嵌合抗原受体(CAR)T细胞是将所期望抗原的基于抗体的特异性与T细胞受体活化细胞内结构域组合以生成表现出特异性抗癌免疫活性的嵌合蛋白的分子。CAR赋予患者自身的T细胞直接识别和杀死癌细胞的能力。CAR T细胞技术发展迅速，但尚未实现其治疗潜力。CAR T细胞在血液恶性肿瘤方面的临床应用仍存在一些障碍。

应用于血液恶性肿瘤的大多数CAR T细胞疗法与细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴有关。CRS对过继性细胞免疫疗法具有特异性，表现为脓毒性休克样症状并且可能最终导致患者死亡。事实上，许多临床试验由于CAR T细胞试验中存在与CRS 相关的死亡而被FDA暂时暂停。CRS可以是快速、不可预测的，并且目前，在CRS的预防和管理上尚未达成共识。然而，有助于CRS的一个特性是CAR T细胞的治疗细胞剂量。

CAR T细胞是能够—在输注和归巢到骨髓之后—在体内繁殖的“活药”。例如，在2011年发表的来自宾夕法尼亚大学(UPenn)的开创性案例研究中，给予慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的低至1.5x 10⁵个CAR T细胞随时间推移在体内扩增超过1000倍。因此，CAR T细胞疗法在给药方面提出了一系列独特的挑战。对于CAR T细胞输注剂量和影响因素，包含肿瘤负荷、疗效和副作用，尚未达成共识。小剂量输注可能无法获得理想的治愈效果，反而可能诱导肿瘤抗原缺失和抗原逃逸。大剂量输注和严重的肿瘤负荷会加重CRS和肿瘤溶解综合征。因为CAR T细胞是活药，所以确定正确的治疗剂量是不可预测的。药效学和药代动力学的常规药物-身体相互作用概念无法容易地应用于 CAR T细胞疗法，因为CAR T细胞是动态的、活的且持久的药物。

针对剂量选择的一些挑战包含但不限于缺乏相关动物模型，在人类产物中首创而具有有限的“先验”信息、人类细胞的体内扩增是不可预测的、从第一代CAR T产品“借用”安全性数据、从相关产品(TIL、“类似的”TCR重定向细胞、“类似”类别的CAR T产品)推断安全性数据并且在组织学上不同的肿瘤类型中使用相同的产品推断安全性数据存在局限性。

因此，用于CAR T细胞给药的当前方法似乎并未成熟得足以预测相同适应症中使用的携带不同CAR的T细胞和不同适应症中使用的相同CAR T细胞的治疗有效CAR T 细胞剂量。

发明内容

本发明总体上提供了改进的抗BCMA CAR T细胞组合物和使用改进的抗BCMA CART细胞组合物来治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤的方法。