[发明专利]高效价的多黏菌素E2

说明书

提供一种高效价的多黏菌素E ₂甲磺酸钠，其制备方法以及在制备治疗革兰氏阴性菌感染的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及效价不低于600μg/mg的多黏菌素E₂甲磺酸钠、其制备方法以及在制备治疗革兰氏阴性菌感染的药物中的用途。

背景技术

多黏菌素E(colistin)是一种由多种组分组成的多肽类抗生素，主要由E₁和E₂组成(或称为A或B)。在20世纪50年代，多黏菌素E就应用于临床，主要用于革兰氏阴性菌引起的感染，特别是由多重耐药铜绿假单孢菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等引起感染的治疗。临床使用的多黏菌素E类产品有两种，一种是口服或局部使用的硫酸多黏菌素E(也称硫酸黏菌素)，另一种是供注射用的多黏菌素E甲磺酸钠(Colistimethate Sodium)。这两种药物均是多组分药物，在硫酸多黏菌素E中，含有E₁、E₂、E₃等至少5种组分(参见欧洲药典7.0)，同样在多黏菌素E甲磺酸钠中也至少含有对应的多黏菌素E₁甲磺酸钠、多黏菌素E₂甲磺酸钠等5种组份，然而，不同的组分可能会带来药效学、药代动力学和毒理学的差异，为了保证多黏菌素E产品的批间质量稳定性，需制备单一组分的多黏菌素E组合物。

中国专利申请CN102190710A公开了一种多黏菌素E₂组合物，其中多黏菌素E₂的结构如式I所示，实施例4公开了多黏菌素E₂甲磺酸钠组合物的制备，所述组合物的效价为560μg/mg，尽管其效价高于市售产品，但经测定，所述组合物中修饰产物种类较多，较难保证产品的批间质量稳定性。

中国专利申请CN104918951A公开了一种含有至少3个氨基被甲磺酸钠基双修饰的组合物，其中实施例2公开了10修饰的多黏菌素E₂甲磺酸钠的制备，其相比于CMS对照物一般具有较低的活性。

因此，仍需提供高效价且产品批间质量稳定的多黏菌素E₂甲磺酸钠。

发明内容

本发明一方面提供一种多黏菌素E₂甲磺酸钠，其效价不低于600μg/mg。

在一些优选实施方案中，其效价不低于620μg/mg。

在一些更优选的实施方案中，其效价不低于640μg/mg。

在一些特别优选的实施方案中，其效价不低于660μg/mg。

在一些实施方案中，本发明的多黏菌素E₂甲磺酸钠包含修饰产物，其中修饰指，多黏菌素E₂结构中，Dbu的γ氨基被甲磺酸钠基(-CH₂SO₃Na)或甲醇基(-CH₂OH)取代。优选的，Dbu的γ氨基被甲磺酸钠基(-CH₂SO₃Na)取代。

在本发明的一些优选实施方案中，本发明的多黏菌素E₂甲磺酸钠包含4修饰产物，即多黏菌素E₂结构中，Dbu的γ氨基被4个甲磺酸钠基(-CH₂SO₃Na)取代，其中，在HPLC图谱中以面积归一化法计，4修饰产物占25％-50％。进一步优选的，4修饰产物占30％-43％。

在本发明的一些优选实施方案中，本发明的多黏菌素E₂甲磺酸钠包含6修饰产物，即多黏菌素E₂结构中，Dbu的γ氨基被6个甲磺酸钠基(-CH₂SO₃Na)取代，其中，在HPLC图谱中以面积归一化法计，6修饰产物占35％-65％。进一步优选的，6修饰产物占45％-55％。