[发明专利]RORγ调节剂

说明书

本申请涉及根据(式IA)或(式IB)的化合物：或其药学上可接受的盐。这些化合物可用作RORγ的抑制剂，并且可用于治疗RORγ介导的疾病。

本申请涉及作为RORγ调节剂的化合物，涉及包含其的药物组合物并且涉及其用于治疗RORγ介导的疾病或病症(特别是自身免疫疾病和炎性疾病)的用途。

T辅助(T_H)细胞在适应性免疫系统中起着至关重要的作用，因为它们协调对特定病原体的防御。产生T_H细胞谱系的白细胞介素17(IL-17)，诸如T_H17细胞，已直接涉及多种自身免疫和炎性疾病的病理学，这些疾病包括但不限于银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、特应性皮炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和肠易激病。

白细胞介素17和白细胞介素23(IL-23)是T_H17生物学中的两种关键细胞因子。IL-17由T_H17细胞分泌，并且是组织炎症的有效诱导剂；IL-23已显示是经由IL-23受体(IL-23R)扩增并稳定T_H17细胞类型增殖的关键参与者。

视黄酸受体相关的孤儿受体γt(RORγt)作为T_H17细胞发育的主要调节因子，并且也作为产生非T_H17IL-17的细胞的关键组分，诸如例如γδT细胞。ROR基因家族是核激素受体超家族的一部分，并且由三种成员(RORα、RORβ和RORγ)组成。每种基因以不同的同种型表达，它们的N-末端序列最不同。已经鉴定了两种RORγ同种型：RORγ1和RORγ2(也称为RORγt)。术语RORγ在此用于描述RORγ1和/或RORγ2。

RORγ调节剂化合物已在国际专利申请WO 2015/082533中描述。

考虑到RORγ在免疫和炎性障碍中的重要作用，希望制备具有改进的安全性概况的RORγ调节剂，其可用于治疗RORγ介导的疾病。本申请提供了具有改进的安全性概况的这种新颖RORγ调节剂化合物。

因此，本申请提供了由(式I)表示的新颖RORγ调节剂化合物：

并且化合物(I)的绝对构型对应于(式IA)或(式IB)的化合物：

2-{4-[(环丙基甲基)磺酰基]苯基}-N-{4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}乙酰胺或其药学上可接受的盐。

2-{4-[(环丙基甲基)磺酰基]苯基}-N-{4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}乙酰胺或其药学上可接受的盐。

除非另有指示，否则阐述以下定义以说明并定义用于在此描述本申请的要素的各种术语的含义和范围。

术语由前述(式I)、(式IA)或(式IB)表示的化合物的药学上可接受的盐表示在医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。该化合物的酸官能团可以与有机或无机碱反应，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

除了由前述(式I)、(式IA)或(式IB)表示的化合物之外，其药学上可接受的盐，其溶剂化物和水合物也落入本申请的范围内。

在本申请的另一方面，发现本申请的化合物(式I)、(式IA)或(式IB)也可以作为前药给予。

前药定义为(式VI)、(式VIA)、(式VIB)、(式VIC)或(式VID)的化合物，其中它们对应于(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物，其中用亚磺酰基代替磺酰基。前药的手性中心的绝对构型未确定并且是任意分配的。本领域技术人员已知，当与其砜对应物相比时，亚砜可显示出改进的水溶性。