[发明专利]靶向α4β7整联蛋白的环肽多聚体

说明书

本文描述了包含多个共价连接在一起的化合物的多聚体，所述化合物独立地具有式(I)。

相关申请案

本申请要求2016年11月11日提交的美国临时申请号62/421,117的优先权，所述临时申请整体并入本文。

发明领域

本发明涉及α4β7整联蛋白的拮抗剂，且更具体地涉及环肽拮抗剂。

发明背景

整联蛋白是跨膜受体，是细胞-细胞和细胞-细胞外基质(ECM)相互作用的桥梁。当触发时，整联蛋白触发到内部的化学途径(信号转导)，诸如ECM的化学组成和机械状态。

整联蛋白是专性异二聚体，具有两个不同的链：α(阿尔法)亚基和β(贝塔)亚基。

α4β7整联蛋白在淋巴细胞上表达，并且通过结合粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)而使T细胞归巢到肠相关淋巴组织中，所述粘膜地址素细胞粘附分子存在于粘膜淋巴器官的高内皮微静脉上。已显示，特异性整联蛋白-配体相互作用的抑制剂可有效用作治疗各种自身免疫疾病的抗炎剂。例如，对α4β7显示出高结合亲和力的单克隆抗体显示出对胃肠自身炎性疾病/自身免疫疾病诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的治疗益处。

需要开发改进的α4β7拮抗剂以预防或治疗炎性疾患和/或自身免疫疾病。

制备环肽(nacellin)的某些方法描述于申请人的PCT公布号WO2010/105363中。

发明内容

在一个方面，提供了一种多聚体，所述多聚体包含多个共价连接在一起的化合物，所述化合物独立地具有式(I)：

其中

R¹是H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；或杂环；它们全部任选地在一个或多个可取代的位置处被一个或多个合适的取代基取代；

R²和R³各自独立地是蛋白原性或非蛋白原性α-氨基酸的氨基酸链，

条件是R²和R³可以相互共价连接形成环；

R⁴和R⁵各自独立地是H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；杂环；式-C(O)OH的酸；式-C(O)OR*的酯，其中R*选自烷基和芳基；式-C(O)NR**R***的酰胺，其中R**和R***独立地选自H、烷基和芳基；-CH₂C(O)R，其中R选自-OH、低级烷基、芳基、-低级烷基-芳基或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、低级烷基、芳基或-低级烷基-芳基；或-C(O)Rc，其中Rc选自低级烷基、芳基或-低级烷基-芳基；或-低级烷基-ORd，其中Rd是合适的保护基团或OH基团；它们全部任选地在一个或多个可取代的位置处被一个或多个合适的取代基取代；

条件是R²或R³可以与R¹共价连接形成环状仲胺，和/或与R⁴或R⁵共价连接形成环，R⁴和R⁵也可以相互共价连接形成环；

R⁶是H、低级烷基、苄基、烯基、低级烷氧基；芳基；杂芳基；杂环；-C(O)R****，其中R****独立地选自烷基、芳基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基；-CH₂C(O)R；或-C(O)Rc；它们全部任选地在一个或多个可取代的位置处被一个或多个合适的取代基取代，