[发明专利]用于治疗肾脏疾病或病症的联苯磺酰胺化合物

说明书

提供了治疗方法，其包括施用具有结构(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或施用包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

背景技术

技术领域

本公开涉及作为血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的联苯磺酰胺化合物在治疗肾脏疾病或病症(例如局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS))中的用途。

相关技术描述

血管紧张素II(AngII)和内皮素-1(ET-1)是目前已知的两种最有效的内源性血管活性肽，并且被认为在控制与多种疾病(包括糖尿病肾病、心力衰竭、以及慢性或持续升高的血压)相关的血管张力和病理组织重塑中发挥作用。阻断AngII活性的血管紧张素受体阻断剂(ARB)已被用于治疗糖尿病肾病、心力衰竭、慢性或持续升高的血压。此外，越来越多的数据证明了ET受体拮抗剂(ERAs)在阻断ET-1活性方面的潜在治疗益处。

据信AngII和ET-1在血压控制和病理组织重塑中共同工作。例如，ARB不但阻断AngII对其受体的作用，而且还限制ET-1的产生。类似地，ERA阻断ET-1活性并抑制AngII的产生。因此，同时阻断AngII和ET-1活性可能比单独阻断任一种物质提供更好的效力。

在人类慢性或持续升高的血压的大鼠模型中，已经显示ARB和ERA的组合产生协同效应。此外，虽然ARB是糖尿病肾病患者的标准治疗，但是在2期临床开发中已经报道了共同施用ERA的改善功效。

局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)是一种影响肾脏的罕见疾病。FSGS患者表现出肾脏肾小球瘢痕。肾小球过滤血液并去除水和一些毒素，产生尿液并在血液中留下蛋白质。FSGS患者肾小球的瘢痕形成与蛋白质渗漏到尿液中(而不是留在血液中)有关，这种情况称为蛋白尿。蛋白尿导致体液积聚在体内。另外，长期蛋白尿可能导致肾脏损害和肾功能障碍。FSGS分为原发性(或“特发性”)、继发性或遗传性。原发性FSGS没有已知的病因。继发性FSGS可能由肾脏质量减少引起，包括可能与以下内容相关的肾脏质量减少：低出生体重；膀胱输尿管反流；肥胖；药物；感染(包括HIV感染)；或全身性疾病如糖尿病、镰状细胞性贫血和狼疮。目前没有经批准的FSGS治疗方法。如果FSGS未经治疗，则可能经五至十年后导致终末期肾病(ESRD)。

除FSGS外，以肾小球损伤为特征的其他肾脏疾病或病症包括IgA肾病和特发性膜性肾病。IgA肾病，也称为Berger病，是由肾脏中免疫球蛋白A(IgA)的累积所引起的。肾脏中IgA的存在可能导致炎症、肾脏肾小球受损和肾功能受损，包括蛋白尿。在某些情况下，IgA肾病患者会进展为ESRD。

特发性膜性肾病(IMN)的特征在于肾脏肾小球的炎症和增厚，并且其是与肾病综合征相关的最常见的肾小球疾病。与FSGS和IgA肾病相似，IMN的特征也在于蛋白尿，并且在一些患者中，其也可能进展为ESRD(参见Schieppati等，N.Engl.J.Med.329(2):85–89,1993)。