[发明专利]在肿瘤的诊断和治疗中的FSH激素受体的配体

说明书

本发明涉及用于在肿瘤的诊断和治疗中使用的促卵泡激素(FSH)受体的配体。

技术领域

本发明应用于医学领域，特别是在肿瘤的诊断和治疗中。

背景技术

促卵泡激素(FSH)是属于糖蛋白激素(GPH)类的一种糖蛋白，其包括特征为高度结构相似性的蛋白质，如促甲状腺激素(TSH)、促黄体激素(LH)和绒毛膜促性腺激素(CG)。

FSH在垂体前叶合成，并且作为促性腺激素释放激素(GnRH)刺激的结果而释放到血流中。

FSH在生殖生理中发挥关键作用，包括诱导女性卵泡成熟，而在男性中刺激塞尔托利氏细胞(Sertoli cell)促进精子发生(Simoni et al.1997)。

重组FSH类制剂，如和或从尿液中提取的制剂，如在临床实践中常规用于治疗女性和男性的不育症以及辅助生殖方案(DeBarross et al.2013)。

FSH是由两个非共价结合的α亚基和β亚基组成的异源二聚体。

α亚基是所有GPH共有的，而β亚基随不同的糖蛋白激素而变化，并限定了其特殊的生物活性。

人促卵泡激素的β亚基(FSHβ)(Uni Prot编号：P01225)的分子量约为12.5kDa，并由111个氨基酸残基组成，其中的12个半胱氨酸残基参与形成6个二硫键。在天门冬酰胺第7残基和天门冬酰胺第24残基的水平处存在两个N-糖基化位点。

FSH激素的生物活性依赖于α链的天冬酰胺52残基的糖基化状态，其在诱导生物反应中起重要作用。

此外，FSHβ水平的糖基化模式影响激素与特异性受体的结合能力。

低糖基化(hypoglycosylated)形式在体外对受体具有更大的亲和力，但在体内半衰期较短，而在以完全糖基化为特征的同种型中观察到相反的现象(Ulloa-Aguirre etal.2011)。

在血流中释放的FSH能够通过微循环到达机体的任何区域。FSH通过结合并激活特异性受体(FSH受体，FSHR)来发挥其生理作用。

在生理条件下，该受体仅在男性睾丸的塞尔托利氏细胞中表达，以及仅在女性粒层卵巢细胞中表达。

该FSH受体属于G蛋白偶联受体家族，配体受体复合物的形成引发一系列级联信号，但这些信号的代谢重要性尚不完全清楚。

研究最多的生理效应是腺苷酸环化酶的激活，该酶可转化第二信使环磷酸腺苷(cAMP)中的单磷酸腺苷(AMP)，以增加其胞质浓度。

环磷酸腺苷(cAMP)是蛋白激酶A(PKA)的强激活剂，PKA是一种调节细胞生命所必需的不同过程的关键酶。

例如，在塞尔托利氏细胞中，FSHR的激活导致芳香化酶(一种将睾酮转化为17β-雌二醇的酶)表达增加，并刺激与其相关的代谢过程(Ulloa-Aguirre et al.1998)。

早在1999-2000年，科学界就开始强调FSHR在前列腺癌中、但最重要的是在卵巢癌中的异常表达(Ben-Josef et al.1999，Zheng et al.2000)。

在以后的几年中，这方面的证据得到显著地增加，仅在2010年，Radu及其同事(Radu et al.2010)证明FSHR在许多实体瘤的微循环内皮组织水平上以异常的方式表达。