[发明专利]基于亚临床遗传因子评估生育的方法和系统

说明书

本发明提供了用于通过将临床数据和遗传数据二者组合来产生在个体中实现持续妊娠的可能性的方法。这些方法涉及从参考数据集确定临床特征与已知的妊娠和不育相关结果之间的一种或多种相关性，以提供代表持续妊娠的累积概率的模型。所述方法进一步涉及从所述参考数据集确定遗传特征与已知的妊娠和不育相关结果之间的一种或多种相关性，以调整所述模型。然后所述模型可应用于输入数据以产生在受试者中实现持续妊娠的可能性。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年10月14日提交的美国临时申请序列号62/408,632的权益和优先权，其内容通过引用整体并入本文。

背景技术

有大约七分之一的夫妇妊娠困难。不育可能是由于伴侣任一方的单一原因，或由于可能阻止妊娠发生或持续的因素(例如，遗传因子、疾病或环境因素)的组合。

从一对夫妇针对妊娠困难寻求医疗援助时起，这对夫妇会被建议经历一系列诊断程序，以确定其妊娠困难的潜在原因。通常，该程序可能是高度侵入性的、昂贵的且耗时的。此外，即使在一对夫妇经历了这些诊断程序并且已经被告知其实现活产(LB)的预后，并且随后基于该预后做出治疗决定之后，结果也可能与原始预后不一致。

对于试图妊娠的夫妇来说，关于预后的不确定性对于生育专家来说是一个重大挑战。尤其是会有良好预后患者由于不明原因治疗失败，或尽管困难重重但不良预后患者仍实现活产的案例。

发明内容

本发明涉及用于评估生育和告知治疗过程的方法和系统。本发明提供了用于使用临床数据和基因组数据的组合来产生实现妊娠的可能性的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于在多个体外受精周期中评估妊娠的累积概率的方法。在优选的实施方案中，本发明的方法基于由基因组分类数据覆盖的已知临床指标提供关于实现妊娠的概率的个性化数据。因此，实现妊娠的概率的临床指标，如年龄、BMI等，提供了经N个体外受精IVF周期的初始概率集。根据本发明，将分类数据(例如，与卵子发生或卵巢储备、基因组标志物等相关)应用于临床指标，以得到更精确的实现妊娠的可能性。在一个方面，经N个IVF周期的过程确定实现妊娠的概率。图1描绘了典型结果，其中标记为BB的阶梯式曲线是基于临床指标(例如，与妊娠可能性相关的表型标志物)的概率曲线，CC曲线是基于阴性基因组分类数据的示例性位移曲线，而DD曲线是基于阳性基因组分类数据的示例性位移曲线。

本发明的方法提供优于先前研究的优点，先前研究要么关注于特定生殖条件的遗传学，要么是关注于由临床诊断和/或预后所限定的患者组中的等位基因频率的病例对照研究。本发明的方法不限于离散的确定和分类，并且因此提供用于评估实现持续妊娠/活产的可能性的更准确、稳健和个性化的模型。

附图说明

图1描绘了基于临床指标确定并针对基因组分类数据进行了调整的实现持续妊娠的累积概率。

图2描绘了女性生殖/生育相关的功能性生物学分类。

图3描绘了男性生殖/生育相关的功能性生物学分类。

图4描绘了精子发生功能生物学分类。

图5描绘了用于确定遗传特征对实现持续妊娠的累积概率的影响的方法。

图6描绘了基于参考数据集的临床特征的实现持续妊娠的累积概率。

图7描绘了用于确定遗传特征对实现持续妊娠的累积概率的影响的序列核关联性检验(SKAT)方法的一般概述。

图8描绘了基于参考数据集的临床特征并针对SKAT分析结果进行了调整的实现持续妊娠的累积概率。

图9描绘了针对多个基因集(基因或生物学分类)上的有害突变负荷进行了调整的实现持续妊娠的累积概率。

图10描绘了用于过滤全基因组测序中检测到的变体以鉴别与不育相关的遗传区域的方法。