[发明专利]NRF2化合物

说明书

本发明涉及化合物，其为(R)‑3‑(1,4‑二甲基‑1H‑苯并[d][1,2,3]三唑‑5‑基)‑3‑(3‑(((R)‑2‑乙基‑2,3‑二氢吡啶并[2,3‑f][1,4]氧氮杂环庚三烯‑4(5H)‑基)甲基)‑4‑甲基苯基)丙酸，或其药学上可接受的盐，特别是其葡甲胺盐，包含该化合物的药物组合物及其作为NRF2活化剂的用途。

技术领域

本发明涉及化合物(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5- 基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，或其药学上可接受的盐，特别是其葡甲胺盐，包含该化合物的药物组合物及其作为NRF2活化剂的用途。

背景技术

NRF2(NF-E2相关因子2)为含特征性碱性-亮氨酸拉链基序的转录因子的帽和领(cap-n-collar，CNC)家族的一员。在基础条件下，NRF2水平受胞质肌动蛋白结合阻抑物KEAP1(Kelch-样ECH相关的蛋白1)的紧密控制， KEAP1结合NRF2并通过基于Cul3的E3-泛素连接酶复合物靶向NRF2用于泛素化和蛋白酶体降解。在氧化应激的条件下，DJ1(PARK7)被活化并且通过阻止NRF2与KEAP1相互作用来稳定NRF2蛋白。同样，KEAP1上反应性半胱氨酸的修饰可在KEAP1中导致构象变化，该变化改变NRF2结合并促进NRF2稳定。因此，细胞中NRF2的水平通常在正常条件下保持较低，但系统设计为通过增加NRF2水平并因此增加下游NRF2活性来快速响应环境应激。

在面临持续氧化应激时不适当低的NRF2活性表现出为慢性阻塞性肺病 (COPD)的潜在病理机制。Yamada,K.等人BMC Pulmonary Medicine,2016,16: 27。这可能是NRF2活化剂与正性活化剂(例如DJ1)的不适当缺少和负性调节剂(例如Keap1和Bach1)的过剩之间的平衡发生改变的结果。因此，COPD 患者肺中NRF2活性的恢复应当会使所述失衡修复并且缓和有害过程例如结构细胞(包括肺泡上皮细胞和内皮细胞)的凋亡和炎症。这些作用的结果是在 COPD肺中增强细胞保护作用、维持肺结构和实现结构修复，从而减慢疾病进展。因此，NRF2活化剂可治疗COPD(Boutten,A.，等人2011.Trends Mol. Med.17:363-371)和其他呼吸系统疾病，包括哮喘，急性肺损伤(ALI)(Cho， H.Y.，和Kleeberger，S.R.，2015，ArchToxicol.89:1931-1957；Zhao，H.等人，2017，Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol312:L155-L162，2016年11月 18日首次出版；doi:10.1152/ajplung.00449.2016)，急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)和肺纤维化(Cho，H.Y.，和Kleeberger，S.R.2010.Toxicol.Appl.Pharmacol.244:43-56)。

NRF2活化剂的治疗潜力在来自COPD患者的肺巨噬细胞中举例说明，其中NRF2途径似乎是适应不良的。与来自对照患者的类似细胞相比，这些细胞具有受损的细菌吞噬作用，并且该作用通过体外添加NRF2活化剂而得到逆转。因此，除了上面提到的作用，适当的NRF2活性的恢复也可通过降低肺感染来挽救COPD恶化。

这一点通过NRF2活化剂莱菔硫烷(Sulforaphane)得到证明，莱菔硫烷增加来自暴露于香烟烟雾的小鼠的COPD巨噬细胞和肺泡巨噬细胞的具有胶原结构的巨噬细胞受体(MARCO)的表达，由此在这些细胞中提高体外和体内的细菌吞噬作用(铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、非典型流感嗜血杆菌(non-typableHaemophilusinfluenzae))和细菌清除率(Harvey，C.J.，等人2011.Sci.Transl.Med.3:78ra32)。