[发明专利]通过降低前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9(PCSK9)蛋白质预防心血管事件的方法

说明书

本发明涉及在患有动脉粥样硬化性心血管疾或者动脉粥样硬化性心血管疾病等同风险的对象中降低低密度脂蛋白胆固醇或预防心脏事件的方法，包括给对象施用预防有效量的RNAi剂。另外，本发明涉及一种预防对象中动脉粥样硬化性心血管疾病发展的方法，包括给对象施用预防有效量的RNAi剂。此外，本发明涉及治疗患有动脉粥样硬化性心血管疾病或动脉粥样硬化性心血管疾病等同风险的对象的方法，包括给对象施用治疗有效量的RNAi剂。

相关申请

本申请要求如下美国临时专利申请的权益：2016年10月18日提交的美国临时专利申请62/409,816，2016年11月14日提交的美国临时专利申请62/422,028，2017年3月16 日提交的美国临时专利申请62/472,525，2017年8月25日提交的美国临时专利申请 62/550,426，这些临时专利申请每一篇的全部内容在此并入本文作参考。

本申请还涉及2015年8月25日提交的美国临时专利申请62/209,526，2016年8月25日提交的PCT申请PCT/US2016/048666，2012年12月5日提交的美国临时申请61/733,518，2013年3月15日提交的美国临时申请61/793,530，2013年10月4日提交的美国临时申请 61/886,916，2013年10月17日提交的美国临时申请61/892,188，2013年12月5日提交的 PCT申请PCT/US2013/073349，和2015年6月5日提交的美国专利申请14/650,128，这些临时专利和PCT申请每一篇均以其全部内容并入本文作为参考。

序列表

本申请包含序列表，其已经以ASCII格式电子提交，其全部内容并入本文作参考。在 2017年10月18日创建的所述ASCII拷贝命名为A115-2_WO_SL.txt，大小为1,800字节。

发明背景

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是对全球健康的挑战。动脉粥样硬化是一种系统性疾病过程，其特征是在动脉壁内积聚脂肪沉积物、炎性细胞和瘢痕组织，是大多数临床心血管事件的根本原因。虽然已经开发了各种类型的治疗和预防措施，但是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)仍然是用于对抗ASCVD的可靠策略。为此，他汀类药物是一种广泛用于降低脂质水平的疗法，但许多风险中的对象仍然具有升高的LDL-C水平。

最近已将前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9(PCSK9)鉴定是降低LDL-C水平的靶。 PCSK9是枯草杆菌蛋白酶丝氨酸蛋白酶家族的成员，示出在胆固醇代谢中起作用。

已经开发了阻断PCSK9的单克隆抗体，及证明其可降低循环的PCSK9水平和降低LDL-C浓度。但是PCSK9的单克隆抗体具有短暂的作用持续时间，这可能导致重度给药以及经济负担。

因此，本领域需要旨在降低LDL-C水平及最终治疗或预防ASCVD的有效治疗或预防措施。

发明概述

本发明涉及在有需要的对象的预防或治疗方法中抑制PCSK9合成的RNA干扰(RNAi) 剂的用途。

一方面，本发明涉及降低对象中LDL-C的方法。所述方法包括给对象施用有效量的RNAi剂，其中所述RNAi剂是包含形成双链区的有义链和反义链的双链核糖核酸。所述反义链包含SEQ ID NO：3的核苷酸序列，所述有义链包含SEQ ID NO：4的核苷酸序列。

另一方面，本发明涉及预防对象中心血管事件的方法。所述方法包括给对象施用有效量的RNAi剂，其中所述RNAi剂是包含形成双链区的有义链和反义链的双链核糖核酸。所述反义链包含SEQ ID NO：3的核苷酸序列，所述有义链包含SEQ ID NO：4的核苷酸序列。