[发明专利]制备(4S)-或(4R)-3;4-二羟基-2;6;6-三甲基环己-2-烯酮的方法

说明书

本发明涉及制备3,4‑二羟基‑2,6,6‑三甲基环己‑2‑烯酮对映体之一的新方法，以及制备(3S，3'S)‑虾青素的方法，该方法包括：提供3,4‑二羟基‑2,6,6‑三甲基环己‑2‑烯酮的(4S)‑对映体的步骤。

本发明涉及制备3,4-二羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮对映体之一的新方法，以及制备(3S，3'S)-虾青素的方法，该方法包括：提供3,4-二羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮的(4S)-对映体的步骤。

由于位于3和3'位置的两个手性中心，虾青素(3,3'-二羟基-β,β'-胡萝卜素-4,4'-二酮)可以以(3S,3'S)-,(3R,3'R)-,(3S,3'R)-,(3R,3'S)-非对映体或这些立体异构体的混合物的形式存在。(3S，3'R)-和(3R，3'S)-非对映体是相同的并且构成内消旋形式(参见：Carotenoids Handbook，2004(编辑：G.Britton，S.Liaaen-Jensen，H.Pfander)，主要清单编号404，405和406)。

得到的三种非对映异构形式的虾青素存在于各种天然来源中。然而，当从外消旋前体开始时，化学全合成导致(3S，3'S)-，内消旋-和(3R，3'R)-虾青素的1:2:1混合物(参见例如E.Widmer等人，Helvetica Chimica Acta 1981,64,2436)。

虾青素的(3S，3'S)-非对映体(在本文中也称为(3S，3'S)-虾青素)具有特别重要的意义。它通过绿藻(雨生红球藻(Haematococcus pluvialis))以对映体和非对映体富集的形式进行生物合成，绿藻可能是这种非对映体最丰富的天然来源(参见：M.Grung等人，J.Applied Phycology 1992，4，165；B.等，Phytochemistry 1981，20，2561)。来自绿藻的(3S，3'S)-虾青素被用作对人类健康具有积极作用的食品补充剂(参见：G.Hussein等人，J.Nat.Prod.2006,69,443)。据报道，它还适合作为阻断罗非昔布(Vioxx)的不利促氧化活性的有效抗氧化剂(参见：R.P.Mason，J.Cardiovasc.Pharmacol.2006,47Suppl.1,7)。

然而，考虑到绿藻中低浓度的(3S，3'S)-虾青素(参见：J.-P.Yuan，J.Agric.FoodChem.1998,46,3371)，这种活性成分的可用性非常有限。此外，(3S，3'S)-虾青素作为单-和二-脂肪酸酯和游离虾青素的混合物存在于藻类中，这使得分离和纯化具有相当大的复杂性(参见例如M.Grung等人，J.Applied Phycology 1992,4,165；B.等人，Phytochemistry 1981,20,2561)。因此，为了能够提供更大量和高纯度的(3S，3'S)-虾青素，化学合成是所选择的技术。

虾青素的合成制备广泛描述于文献中，例如，在专著G.Britton，S.Liaanen-Jensen，H.Pfander(编辑)，Carotenoids，Vol.2，Verlag，巴塞尔，1996年，特别是第11页，第267页及随后各页和第281页及随后各页以及在那里引用的文献，描述于各种教课书中，如B.Natural Products in the Chemical Industry,Springer,Heidelberg,2014,第626页及随后各页以及在那里引用的文献，描述于H.Ernst，Pure andApplied Chemistry，2002,74,2213中，以及描述于专利文献中，例如，EP1197483或EP1285912。