[发明专利]胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂组合物

说明书

本发明提供尤其是一种水溶液组合物，其包含GLP‑1受体激动剂作为活性成分和多价阴离子作为稳定剂，所述多价阴离子具有至少负2的电荷，其中所述组合物中具有至少负2的电荷的多价阴离子的总浓度为至少15mM。

技术领域

本发明涉及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的水溶液组合物及其在治疗中的应用。

背景技术

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是衍生自胰高血糖素原(proglucagon)基因转录产物的一种肠促胰岛素(incretin)。GLP-1的生物活性形式是：GLP-1(7-37) 和GLP-1(7-36)NH2，其是由胰高血糖素原分子的选择性切割产生的片段。

GLP-1(以其各种生物活性形式)是胰高血糖素样肽1受体(GLP-1受体) 的激动剂，并且在刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌方面具有有效的促胰岛素作用(insulinotropic effects)。该降低葡萄糖的作用使GLP-1成为治疗糖尿病的重要分子。使用GLP-1优于胰岛素治疗的一个潜在优势是：胰岛素的产生仅在血糖水平升高时受到刺激，从而减小了低血糖的风险。

GLP-1一旦在循环中会由于二肽基肽酶-4(DPP4)的作用而快速降解，具有小于2分钟的半衰期，因此GLP-1不直接用作治疗剂。然而，已经开发出具有增加的循环半衰期的许多替代性GLP-1受体激动剂。

监管机构批准的GLP-1受体激动剂包括：

·阿必鲁肽(albiglutide,以商品名Eperzan/Tanzeum销售)

·杜拉鲁肽(dulaglutide,以商品名Trulicity销售)

·艾塞那肽(exenatide，以商品名Byetta/Bydureon销售)

·利拉鲁肽(liraglutide，以商品名Victoza/Saxenda销售)

·利西那肽(lixisenatide，以商品名Lyxumia/Adlyxin销售)

用于注射的Tanzeum笔(用于皮下使用)含有67mg冻干的阿必鲁肽和 0.65mL注射用水，设计用于在重构后以0.5mL的体积递送50mg的剂量。非活性成分包括153mM甘露醇，0.01％(w/w)聚山梨醇酯80,10mM磷酸钠和117mM海藻糖二水合物。

Trulicity是一种澄清、无色、无菌的溶液。每0.5mL的Trulicity溶液含有0.75mg或1.5mg的杜拉鲁肽。每个单剂量笔或预装注射器含有0.5mL 溶液和以下赋形剂：在注射用水中，无水柠檬酸(0.07mg)，甘露醇(23.2mg)，聚山梨醇酯80(0.10mg)和柠檬酸三钠二水合物(1.37mg)。

Byetta(艾塞那肽注射剂)在玻璃筒中供应用于皮下注射，为无菌、防腐的等渗溶液，所述玻璃筒已经装配在笔式注射器中。每1mL含有250μg 合成的艾塞那肽、2.2mg间甲酚作为抗微生物防腐剂、甘露醇作为张力调节剂、以及冰醋酸和乙酸钠三水合物在注射水中作为pH4.5的缓冲溶液。

Bydureon是一种白色至灰白色粉末，以每瓶或每支笔的剂量强度为2 毫克艾塞那肽的形式提供。艾塞那肽掺入延长释放的微球制剂中，该制剂含有50:50的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物(每剂37.2mg)和蔗糖(每剂 0.8mg)。在注射之前必须将粉末悬浮在稀释剂中。稀释剂由羧甲基纤维素钠(19mg)，聚山梨醇酯20(0.63mg)，磷酸二氢钠一水合物(0.61mg)，磷酸氢二钠七水合物(0.51mg)，氯化钠(4.1mg)和注射用水组成。

Victoza是一种澄清、无色或几乎无色的溶液。每1mL Victoza溶液含有6mg利拉鲁肽和以下非活性成分：磷酸二钠二水合物(1.42mg)；丙二醇 (14毫克)；苯酚(5.5毫克)；和注射用水。