[发明专利]非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化的联合疗法

说明书

本发明涉及一种用于治疗CCR5和/或CCR2介导的疾病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括施用有效量的C‑C趋化因子受体5(CCR5)拮抗剂(例如，马拉韦罗或维立韦罗或赛尼克韦罗)和/或有效量的C‑C趋化因子受体2(CCR2)拮抗剂，或CCR5/CCR2拮抗剂连同有效量的法呢酯X受体(FXR)激动剂(例如，奥贝胆酸(OCA))。“有效量”可以是FXR受体激动剂和/或CCR5/CCR2拮抗剂中单独的任一种药剂的常规临床剂量或它们的减少剂量。该联合有效治疗NASH，伴有：(1)增强的功效；(2)大幅减少副作用，特别是与施用OCA或其类似物相关的副作用，即对肝酶升高的影响更小；和瘙痒的严重程度和频率更低(3)。固定剂量联合提供更好的功效和安全性。

技术领域

本申请要求2016年12月28日提交的美国临时申请序列号62/439,666的权益，其全部教导通过引用并入本文。

背景技术

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种潜伏的且进展缓慢的疾病，对生活质量有显著影响。它最终可导致肝硬化，失代偿性肝病和/或肝细胞癌。其本质特征是脂肪变性、炎性趋化因子的释放、炎症和纤维化造成的不断损害。与炎症相关的纤维化是疾病进展的关键驱动因素。已经在临床试验中测试了具有不同机制的多种药物，但尚未批准有效的治疗方法。

现在有许多新分子处于对NASH临床研发的不同阶段，但仅报道了边际/轻微效应(1，2)。

CCR5拮抗剂最初被开发为用于治疗HIV的HIV进入抑制剂。马拉韦罗(maraviroc)是第一个被批准用于该适应症的分子。已经表明，肝脏脂肪变性与趋化因子的升高有关，趋化因子包括CCL5/rantes及其受体CCR5(3)。CCR5的其他配体包括CCL3、CCL4、CCL7、CCL13和CCL16。通过马拉韦罗对CCR5的抑制已被证明在动物模型中有效降低NAS评分和纤维化(4)。在患有HCV感染同时接受马拉韦罗治疗的HIV患者中观察到肝纤维化减少(5)。最近的研究表明，靶向CCR5和CCR2两者的赛尼克韦罗(cenicriviroc)对NASH具有边际效应，对纤维化具有相对更显著的作用(2，6)。赛尼克韦罗正处于NASH的临床开发。另一个临床阶段的CCR5拮抗剂是维立韦罗(vicroviroc)。CCR5拮抗剂对NASH的主要疗效主要体现在其对纤维化的影响，对NAS评分具有较小的影响(2)。据报道，CCR2也是肝纤维化的重要参与者(7)。

奥贝胆酸(obeticholic acid(OCA))是一种半合成的胆汁酸类似物，具有6ɑ-乙基-鹅去氧胆酸的化学结构。作用机制是通过激活法呢酯X受体(FXR)。它正在作为几种肝病和相关障碍的药物制剂进行临床开发。它已于2016年被美国FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎(8)。NASH的临床项目正处于3期开发。

临床前毒理学研究已经表明，OCA的毒性靶向系统是肝胆系统。在大鼠的26周口服毒性研究中，用OCA处理产生了临床化学参数的变化(例如，ALT、AST和ALP增加)，肝脏重量增加和胆管增生(9)。在狗的9个月口服毒性研究中，OCA产生了可能与肝功能(皮肤、粘膜和眼睛的黄色变色)和ALT水平升高相关的临床毒性迹象。在临床试验中也报道了肝脏毒性；肝脏生化测试中所有严重的和其他临床上显著的肝脏相关不良反应的暴露调整发生率和单独升高，每100名患者暴露年份(PEY)为：与安慰剂组中的2.4相比，10mg组为5.2，25mg组为19.8％，50mg组为54.5％(10)。

OCA已被表明会引起剂量相关的副作用，包括瘙痒和HDL的减少。瘙痒是OCA最常见的不良事件之一；据报道，频率高达80％；还报道了因瘙痒引起的剂量相关的中断。严重瘙痒OCA美国包装插页中被列为警告和预防措施之一；有时会需要减少剂量和/或临时给药中断(8)。还有一些靶向FXR的新分子实体处于不同的研发阶段。