[发明专利]制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法

权利要求书

1.一种制备式I化合物的无定形固体形式的方法：

其中，

R₁选自由以下组成的组：

1)取代或未取代的-C₁-C₈烷基；

2)取代或未取代的-C₂-C₈烯基；

3)取代或未取代的-C₂-C₈炔基；

4)取代或未取代的-C₃-C₈环烷基；

5)取代或未取代的芳基；

6)取代或未取代的芳基烷基；

7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；

8)取代或未取代的杂芳基；

9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及

10)NR₂R₃；其中，R₂和R₃各自独立地选自氢、取代或未取代的-C₁-C₈烷基、取代或未取代的-C₂-C₈烯基、取代或未取代的-C₂-C₈炔基、取代或未取代的-C₃-C₈环烷基，替代地，R₂和R₃与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环；

所述方法包括以下步骤：

a)使7-酮基石胆酸与羟基保护试剂反应，以产生化合物2；

其中PG₁是羟基保护基团；

b)在R₄CH₂OH存在下使化合物2与叠氮化物源反应，以产生化合物3：

其中R₄是取代或未取代的苯基；

c)使化合物3脱保护以产生化合物4：

d)使化合物4与硅烷化剂在碱存在下反应，以产生化合物5：

其中PG₂是硅烷基基团；

e)使化合物5与乙醛在路易斯酸存在下反应，以产生化合物6：

f)氢化化合物6以产生化合物7：

g)使化合物7与碱在质子溶剂或质子溶剂与非质子溶剂的混合物中反应，以产生化合物8：

h)还原化合物8，以产生化合物(II)；并且所述化合物(II)可任选地用酸进一步酸化：

i)任选地使化合物(II)与HA反应以形成盐9，其中HA是酸，

j)使化合物(II)或所述盐9与磺酰胺试剂反应，以形成式(I)化合物：

k)用二乙胺处理所述式(I)化合物，以产生式(IV)化合物：

以及

l)用酸处理所述式(IV)化合物，从而产生所述式(I)化合物的无定形形式。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，R₁是

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤a)中，所述羟基保护试剂是TBSCl。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤b)中，所述叠氮化物源是DPPA。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤c)中，化合物3通过与HCl在甲醇中反应脱保护。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤d)中，所述硅烷化剂是TMSOTf。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤e)中，所述路易斯酸是BF₃^.Et₂O。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤g)中，所述碱是NaOH。