[发明专利]制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法

说明书

本发明涉及制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。这些化合物和药物组合物可用作FXR或TGR5调节剂。具体地，本发明涉及胆汁酸衍生物及其制备方法和用途。本发明涉及制备化合物(II)及其盐和衍生物的方法，它们是生物活性分子合成中，特别是FXR和TGR5调节剂的合成中有用的中间体。本发明还涉及制备化合物(III)及其二乙胺盐的方法。

相关申请

本申请要求2016年11月29日提交的美国临时申请No.62/427,354的优先权。上述申请的全部教导通过引用结合于本文。

技术领域

本发明涉及用于制备可用作FXR或TGR5调节剂的生物活性分子的方法和中间体，尤其涉及胆汁酸衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

类法尼醇X受体(FXR)是最初从大鼠肝脏cDNA文库中鉴定的孤儿核受体(BM.Forman,et al.,Cell,1995,81(5),687-693)，其与昆虫蜕皮激素受体最密切相关。FXR是配体激活的转录因子的核受体家族的成员，其包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf,et al.,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理配体是胆汁酸(D.Parks et al.,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最有效力的一种是鹅去氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸稳态的几种基因的表达。法尼醇和衍生物，一起称为类法尼醇，最初被描述为以高浓度激活大鼠直系同源受体，但它们不激活人或小鼠受体。FXR在肝脏中表达，遍及整个胃肠道，包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾。除了控制细胞内的基因表达，FXR似乎还通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子来参与旁分泌和内分泌信号转导(J.Holt et al.,Genes Dev.,2003,17(13),1581-1591；T.Inagaki et al.,Cell Metab.,2005,2(4),217-225)。

用作FXR调节剂的小分子化合物已在以下公布中公开：WO 2000/037077、WO 2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO 2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2008/025539、WO 2008/025540、WO 2011/020615和WO 2013/007387。

最近还对其他小分子FXR调节剂进行了综述(R.C.Buijsman etal.Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。

TGR5受体是已被鉴定为对胆汁酸(BA)有反应的细胞表面受体的G蛋白偶联受体。已经发现TGR5的一级结构及其对胆汁酸的反应性在人、牛、兔、大鼠和小鼠中的TGR5中高度保守，因此表明TGR5具有重要的生理功能。已发现TGR5不仅广泛分布于淋巴组织中，还广泛分布于其他组织中。在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高水平的TGR5 mRNA。已经显示胆汁酸诱导TGR5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内化(Kawamata et al.,J.Bio.Chem.,2003,278,9435)。已发现TGR5与Takeda et al.,FEBS Lett.2002,520,97-101报道的hGPCR19相同。