[发明专利]抗人TIM-3抗体及其使用方法

说明书

一种抗人T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM‑3)的抗体，所述可结合包含人TIM‑3蛋白的氨基酸序列RKGDVSL(SEQ ID NO:9)和/或EKFNLKL(SEQ ID NO:10)的多肽。所述抗体可调节免疫细胞活性。所述抗体或其结合片段可用于诊断、预后和治疗据报导可表达细胞表面TIM‑3的癌症，如肺癌、肝癌、食道癌和实体瘤。

发明背景

技术领域

本发明涉及特异性结合至人T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(T-cellimmunoglobulin domain and mucin domain 3；TIM-3)的抗体的产生方法和所述抗体的用途。

背景技术

免疫反应在避免癌症上扮演了重要的角色。因此，T细胞衰竭可能与宿主中的肿瘤生长有关。T细胞衰竭可由多种机制引起。程序性细胞死亡分子(programmed cell deathmolecule；PD-1)是衰竭T细胞的标志物。阻断PD-1与其配体(PD-1配体，或PD1L)的相互作用可部分恢复T细胞功能。

除了PD-1，在患有实体瘤的小鼠的CD8⁺肿瘤浸润性淋巴细胞上发现T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)的表达。TIM-3最初被认为是T辅助细胞(Th)1-特异性I型膜蛋白。TIM-3，一种免疫检查点，可调节巨噬细胞活化并且在Th1免疫性和耐受性诱导上发挥重要作用。

所有表达TIM-3的肿瘤浸润性淋巴细胞也被发现表达PD-1。这些表达TIM-3和PD-1的淋巴细胞占浸润肿瘤的T细胞的大部分。此外，这些表达TIM-3和PD-1的淋巴细胞也呈现出最严重的衰竭表型：这些细胞无法增殖且也无法产生IL-2、TNF和IFN-γ。(Sakuishi等人,J.Exp.Med.,2010,207(10):2187-2194)。

最近，TIM-3也已被发现具有调节其他细胞，如Th17细胞、CD4(+)CD25(+)调节性T细胞(T_regs)、CD8(+)T细胞和某些先天免疫细胞(innate immune cells)的作用。

因为TIM-3通路与自身免疫性疾病、慢性病毒感染和癌症的发病机制有关，所以需要寻找可抑制或阻断TIM-3信号通路的药剂。

发明内容

本发明的实施方式涉及可与TIM-3特异性结合的抗体，从而抑制TIM-3的功能。已发现TIM-3信号通路与T细胞衰竭有关。因此，本发明的抗体可用以预防或治疗与T细胞衰竭有关的疾病或病状，如自身免疫性疾病和癌症。

本发明的一个方面涉及抗人T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)的抗体或其结合片段(例如scFv、Fab或(Fab)₂)。根据本发明的一个实施方式，抗人T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)的抗体或其结合片段可结合TIM-3中由RKGDVSL(SEQ ID NO:9)和/或EKFNLKL(SEQ ID NO:10)的序列组成的表位。所述抗体或其结合片段的解离常数(Kd)为10nM或更低。所述抗体或其结合片段可经TIM-3调节人免疫细胞活性。

根据本发明的实施方式，抗人T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)的抗体或其结合片段包含具有以下互补决定区(complementarity determining region；CDR)序列的重链可变域：HCDR1(SEQ ID NO:3)、HCDR2(SEQ ID NO:4)、HCDR3(SEQ ID NO:5)，和/或具有以下CDR序列的轻链可变域：LCDR1(SEQ ID NO:6)、LCDR2(SEQ ID NO:7)和LCDR3(SEQ ID NO:8)。

根据本发明的实施方式，抗人T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)抗体或其结合片段包含具有SEQ ID NO:1序列的重链和/或具有SEQ ID NO:2序列的轻链。