[发明专利]细菌谷氨酰胺基环化酶及其用于治疗牙周炎的抑制剂

说明书

本发明涉及细菌谷氨酰胺基环化酶及其用于治疗牙周炎和相关病症的抑制剂并且提供了细菌谷氨酰胺基环化酶(bacQC)；识别bacQC的抗体，鉴定bacQC抑制剂的方法；根据式I的化合物；包含bacQC抑制剂化合物的药物组合物；bacQC抑制剂化合物和/或药物组合物，其用于治疗人体或动物体的方法，用于治疗或预防细菌感染的方法，和用于治疗和/或预防急性、慢性或复发性牙周病的方法。

技术领域

本发明涉及细菌谷氨酰胺基环化酶及其用于治疗牙周炎和相关病症的抑制剂。

背景技术

牙周病非常普遍，全世界约有30％的人受到影响，对个人和社会产生了相当大的影响，并且治疗费用很高。牙科护理成本在所有疾病中第四高，并且耗费所有医疗资源的5％至10％(Batchelor,P.British Dental Journal 2014,217,405–409)。代表性的人群研究表明牙周病普遍存在，并且自1997年以来它们的患病率一直在增加(Micheelis,W.等，Vierte Deutsche Mundgesundheitsstudie(DMS IV),Deutscher2006)。在德国的成年人中，发现52.7％的人受到中度严重的影响，20.5％的人受到严重的牙周炎的影响。在德国直接治疗牙周炎的医疗保险支出为约11亿欧元(StatistischesBundesamt,2008)，这不包括因继发性疾病发生的费用。

牙周炎是描述由多种细菌诱导引起的牙周器的炎症状况的通用术语，并且与各种全身性疾病如心血管疾病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病和阿尔茨海默氏病强相关。

根据德国牙科、口腔和颅颌科学学会(German Society Of Dental,Oral和Craniomandibular Sciences)的建议，目前已建立的牙周炎治疗方法通常通过手动龈上\龈下清创术(去除细菌斑)以及应用抗感染物质(每日通过漱口消毒)进行，这样分解整个口腔生物膜，并为潜在的病原体提供重新定殖的机会。此外，辅助全身性广谱抗生素治疗应用于晚期疾病形式。后者还导致生物膜的非选择性破坏，并且必须以高剂量长时间施用，以便在特定作用部位即牙龈袋达到足够的治疗水平。牙周炎的标准辅助治疗包括例如全身施用多西环素(口服)1×200mg/die持续1天和2×100mg/die持续另18天(WissenschaftlicheStellungnahme:Adjuvante Antibiotika in der Parodontitistherapie,DeutscheGesellschaft für Zahn-Mund-und Kieferheilkunde,DZZ 2003)。结果，观察到口腔病原体的抗性发展。此外，患者肠道中的微生物组被破坏，这导致丧失代谢支持，免疫调节，并且能够使潜在病原体重新定殖。

牙周致病菌在牙周炎患者中的存在有所改变。然而，已发现龈下斑块中某些细菌物种的出现与牙周病的病因密切相关(Socransky等,Journal of ClinicalPeriodontology,1998,25,134–144)。

因此，亟需开发牙周炎和相关病症的新疗法，其能够靶向诱导牙周病的病原体，同时优选基本上保留其余的天然存在的生物膜。这种治疗将为患者和医疗保健系统提供显著的改善。

本发明要解决的技术问题

鉴于上述内容，本发明的目的在于鉴定、纯化和分离新的治疗性靶蛋白，其可用于鉴定能够靶向诱导牙周病的病原体的抑制剂。

本发明的另一个目的是提供识别所述治疗性靶蛋白的抗体。

本发明的另一个目的是提供鉴定所述治疗性靶蛋白的抑制剂的方法。

本发明的另一个目的是提供所述治疗性靶蛋白的抑制剂，和包含这种抑制剂的药物组合物。所述抑制剂应优选为选择性抑制剂，即选择性杀死或选择性抑制靶细菌病原体的生长，同时对其它细菌和/或人蛋白质靶标基本上无活性。