[发明专利]磷酸二酯酶抑制剂及微生物治疗方法

说明书

本文公开了用于在体内治疗增加和增强I型IFN的产生的方法和化合物。在一些实施方案中，本文公开的内容还包括激活和增强cGAS‑STING响应的方法以及磷酸二酯酶的抑制剂用于治疗微生物感染的用途。

交叉引用

本专利申请要求于2016年12月22日提交的第62/438,344号美国临时专利申请的权益，其通过引用整体并入本文。

发明背景

能够引起疾病的微生物被称为病原体。致病微生物包括细菌、病毒、真菌、原生动物和蠕虫。在一些情况下，抗微生物剂如广谱氟喹诺酮和噁唑烷酮通过抑制宿主内的微生物繁殖来对抗感染。在其他情况下，抗微生物剂增强或加强宿主对病原体感染的免疫应答。

发明内容

在某些实施方案中，本文公开了在体内增加和/或增强I型IFN的产生的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，磷酸二酯酶的抑制剂)来治疗病原体感染的方法。在其他实施方案中，本文还描述了用于防止STING激活底物降解的选择性抑制剂和包含所述选择性抑制剂的药物组合物的设计和生成。

在某些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者的方法，其包括：向所述受试者施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂，其中所述抑制剂阻止2’3’-cGAMP的水解，并且其中所述受试者具有感染。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述抑制剂是PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述感染是病毒感染。在一些实施方案中，所述病毒感染由DNA病毒引起。在一些实施方案中，所述病毒感染由逆转录病毒引起。在一些实施方案中，所述病毒感染由单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)引起。在一些实施方案中，所述感染是细菌感染。在一些实施方案中，所述细菌感染由革兰氏阴性细菌引起。在一些实施方案中，所述细菌感染由革兰氏阳性细菌引起。在一些实施方案中，所述细菌感染由单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、新凶手弗朗西丝氏菌(Francisella novicida)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)或淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)引起。在一些实施方案中，所述抑制剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述抑制剂以预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述抑制剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述治疗有效量以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些实施方案中，所述治疗有效量的所述抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解。在一些实施方案中，所述抑制剂对所述2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解具有降低的抑制功能。在一些实施方案中，相对于在不存在所述抑制剂的情况下的2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，所述抑制剂使所述2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些实施方案中，所述抑制剂不抑制2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗微生物剂。在一些实施方案中，同时施用所述抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，顺序施用所述抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之前施用所述抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之后施用所述抑制剂。在一些实施方案中，所述受试者是人。