[发明专利]光动力治疗化合物和光动力治疗方法

说明书

本发明提供光动力治疗化合物和光动力治疗方法。光动力治疗化合物可以被长波长光激活。利用长波长光的光激活可以允许改进的组织穿透。化合物选自式(i)的化合物、或其药学可接受的盐：式(i)，其中PDC是光动力核，且其中R1、R2、R3、和R4是H、苯基、吡啶‑4‑基、甲基吡啶鎓、N‑甲基吡啶鎓‑3‑基；2‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑4‑基、3‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑4‑基、4‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑4‑基、2‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑3‑基、3‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑3‑基、或4‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑3‑基；且其中R1、R2、R3和R4中的任一个或多个可以任选被取代。

技术领域

本发明涉及治疗化合物和治疗方法。更具体地，本发明涉及用于治疗癌症、疾病、病症或病况的光动力治疗化合物和光动力学方法。

背景技术

光动力疗法(PDT)涉及全身或局部给药光敏剂(PS)，然后用可见光照射(Huang Zet al.,Technol.Cancer Res.Treatment,2008,7:309-320)。PS吸收光，并在氧气存在下传递能量，产生可用于治疗癌细胞和其他疾病的细胞毒性氧物种。

与化学疗法和放射疗法不同，PDT涉及两种药剂的组合：光和PS。与常规化疗和放疗相比，PDT具有毒性较小的优点。PS的功效涉及两个关键要素：1)光的波长；2)对靶标的特异性。目前，市场上的光敏剂具有高达750nm的吸收波长(Castano AP et al.、Photodiagnosis Photodyn.Ther.2004 1：279-93)。另外，它们的应用仅限于人体表面，例如仅可用于治疗皮肤附近的癌症、例如皮肤癌和肺癌等。此外，尚未良好地解决与PS治疗癌细胞的特异性相关的问题。其结果是，患者必须在治疗后相当的时间内避免太阳光。

为了推进常见癌症类型的治疗，需要新一代PS，其具有长波长激活和对特定癌症中涉及的特定蛋白质靶标的选择性。

最近已经开发提供长波长激活高达700至800nm的PS，以实现改善的组织穿透、最小的暗毒性但高的光细胞毒性、水溶性和从身体快速清除的特性(Castano AP et al.,Photodiagnosis Photodyn.Ther.2004 1：279-93；Caetano AP et alPhotodiagn.Photodyn.Ther.2005,2：91)。

迄今为止，PS对癌细胞的特异性仍未得到解决。在人类癌症中确定的共同靶标之一是致癌Ras蛋白(Fernandez-Medarde A.Santos E.,Gene and癌症,2(3)344,2011)。小GTP酶的Ras超家族的成员调节许多细胞功能，包括控制蛋白质转运、细胞骨架调节和细胞生长(McCormick F.&Wittinghofer A.,Curr.Opin.Biotech.1996,7:449)。Ras蛋白激活几种信号转导通路，并且在许多人类癌症的约30％中检测到Ras蛋白的致癌突变体(BarbacidM,Annu.Rev.Biochem.1987,56:779)。Raf-1是Ras的直接下游靶标之一，促进MAP激酶(丝裂原活化蛋白激酶)途径的Ras依赖性激活，这会触发细胞生长和分化。Ras与Raf的相互作用由Ras的两个结构域介导，包括Ras的N-末端中的Ras结合结构域，其直接结合于Ras的GTP(鸟苷三磷酸)结合形式(Barbacid M,Annu.Rev.Biochem.1987,56:779)。Ras在其GDP(鸟苷二磷酸)结合形式、或“关闭”状态下不与Ras结合。致癌Ras仅以活性形式存在，导致Ras介导的信号转导事件的组成型激活，并促进人类肿瘤的异常生长。Ras-Raf相互作用的拮抗剂有可能抑制Ras刺激的信号转导通路。