[发明专利]用于治疗新生儿HIE的组合物

说明书

本发明涉及用于预防或治疗新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的药物组合物，其包含作为活性成分的经凝血酶处理的干细胞或由其衍生的外泌体，和涉及其制备方法。根据本发明，与未用经凝血酶处理的组相比，经凝血酶处理的干细胞或由其衍生的外泌体具有增加的生长因子、免疫调节因子、抗氧化因子或再生因子的表达，并且还增强神经元凋亡抑制作用，因此，其优点在于其对新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的治疗效果优异。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的药物组合物，其包括作为活性成分的经凝血酶处理的干细胞或由其衍生的外泌体(exosome)，和涉及其制备方法。

背景技术

据报道，新生儿HIE占所有新生儿死亡原因的23％，在严重损伤的情况下，约50％至100％的患者死亡，而幸存者中的65％至75％在其一生中持续患有严重的运动/认知障碍、抽搐等。目前唯一的HIE治疗方法是治疗性低温疗法，但其效果微不足道，因此约44％的接受治疗性低温治疗的患者死亡或患有长期神经系统后遗症，而治疗性低温治疗没有改善效果，特别是对严重的类型没有改善效果。因此，由于难以治愈，新生儿HIE的有效且重要的治疗方法的开发是非常重要和迫切的要求。

此外，由于尽管有各种政府支持政策，韩国的低生育率并未增加，因此降低新生儿的疾病发病率将是增加未来有效经济人口的最有效和最可靠的方法。新生儿HIE占新生儿死亡总数的很大一部分并且在其一生中引起严重的并发症，因此，在低生育率国家迫切需要开发用于治疗新生儿HIE的下一代高效治疗剂。

同时，干细胞被认为是参与组织的再生、治疗和免疫应答以及它们的分化潜能的细胞，因此已经努力利用这些特征从脐带血或骨髓中分离和培养间充质干细胞，开发它们作为各种疾病和症状的治疗剂。然而，使用干细胞本身的这种方法具有以下限制和副作用。

首先，基本上，细胞治疗剂可能不排除由于DNA转移引起的致瘤性的可能性；其次，因为干细胞具有大的尺寸，可能发生血管阻塞或心肌梗塞；第三，在使用同种异体细胞(如脐带血)的移植(同种异体移植)中由于细胞表面抗原导致存在排斥问题；第四，细胞治疗剂通常难以制备，并且在储存和运输方面具有许多限制并且生产成本高。因此，由于干细胞的固有限制，已经开发了使用基因操作提高功效的方法作为减少副作用和改善治疗效果的方法(韩国未审查专利申请号10-2017-0099382等)，但是迄今没有明确的替代方案。

外泌体是由各种细胞分泌的膜结构的小囊泡(直径约30至100nm)，其不直接从质膜分离，而是源自称为多泡体(MVB)的特定细胞内区室并且被释放和分泌到细胞外，可在电子显微镜研究中观察到。换句话说，当MVB与质膜融合时，囊泡被释放到细胞外环境中，称为外泌体。尽管尚不清楚这些外泌体产生的分子机制，但已知各种类型的免疫细胞(包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、树突细胞、血小板和巨噬细胞以及红细胞、肿瘤细胞和干细胞)在存活状态下产生和分泌外泌体。

特别地，已知干细胞衍生的外泌体含有核组分以及受体和蛋白质，因此参与细胞间通讯。另外，干细胞来源的外泌体相对含有比干细胞少的动物血清，因此也可以排除由动物血清感染引起的症状(人畜共患病)的风险。考虑到这些外泌体的特征，使用外泌体的细胞疗法有望成为克服现有干细胞疗法局限性的新范例。

发明内容

[技术问题]

因此，发明人为克服现有干细胞治疗剂的局限性并提高新生儿HIE治疗功效而进行深入研究的结果证实了经凝血酶处理的干细胞/外泌体不仅维持现有幼稚干细胞的细胞稳定性以及通过分泌各种生长因子而具有增强的功效，而且与幼稚干细胞相比，还具有增强的抗神经细胞死亡的保护作用，因此完成了本发明。

因此，本发明涉及提供用于预防或治疗新生儿HIE的药物组合物，其包括经凝血酶处理的干细胞或由其衍生的外泌体。

然而，本发明要解决的技术问题不限于上述问题，本领域普通技术人员从以下描述中将充分理解本文未描述的其他问题。