[发明专利]稳定性增强的快速作用的胰岛素类似物

说明书

一种双链胰岛素类似物含有修饰的A‑链多肽和修饰的B‑链多肽。A‑链多肽包含以下中的一个或多个：在位置A8的His或Glu取代，在位置A14的Glu取代；和在位置A17的Gln或Arg取代。B‑链多肽包含以下中的一个或多个：在位置B1、B1‑B2、B1‑B3、B30或其组合处的氨基酸缺失；在位置B2的Ala或Glu取代；在位置B3的Glu取代。所述类似物表现出无锌溶液中的热力学稳定性，减少的自缔合，保持生物活性，且不增加促有丝分裂性。所述类似物表现出对化学降解和物理降解的抗性。一种治疗具有糖尿病或肥胖症的患者的方法，其包括向患者施用生理有效量的胰岛素类似物或其生理上可接受的盐。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年11月21日提交的待审的美国临时申请号62/424,892的权益。

关于联邦资助的研究或开发的声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的拨款号DK040949和DK074176的政府支持下进行的。政府在本发明中有特定的权利。

发明背景

本发明涉及一种多肽激素类似物，其表现出增强的药物特性，例如提高的热力学稳定性，降低的促有丝分裂性，以及不存在锌离子的高蛋白浓度(1-5 mM)的快速作用制剂的可行性。更特别的是，本发明涉及胰岛素类似物，其赋予在提高的制剂强度(相对于野生型胰岛素)下的快速作用和/或能够在药物形成中使用范围更广的赋形剂(相对于传统上被配制为锌离子稳定蛋白组装体的野生型胰岛素或常规胰岛素类似物)。

非标准蛋白(包括治疗剂和疫苗)的工程改造，可能具有广泛的医学和社会益处。天然存在的蛋白-如在人类、其他哺乳动物、脊椎动物生物、无脊椎动物生物或一般真核细胞的基因组中编码的-可能已经进化到在细胞背景内发挥最佳功能，但在治疗应用方面可能是次优的。这样的蛋白的类似物可表现出改进的生物物理、生物化学、或生物学特性。蛋白类似物的优势将是实现增强的“中靶(on-target)”活性(例如代谢作用的代谢调节，导致血液葡萄糖浓度降低)，伴有减少的意外和不良副作用，例如促进癌细胞生长。这种蛋白工程改造的另一个益处是在蛋白浓缩以获得更高强度的制剂后保持快速作用起效。社会益处的又另一个例子将是增强与递送装置的兼容性，所述递送装置例如胰岛素泵或闭环系统，其中算法将泵的流速与连续的葡萄糖监测器的输出连接起来。一种治疗性蛋白的例子由胰岛素提供。其他哺乳动物基因组中编码的野生型人胰岛素和胰岛素分子结合多个器官和不同类型的细胞中的胰岛素受体，而无论受体同种型通过选择性RNA剪接模式产生，还是通过翻译后糖基化的选择性模式产生。野生型胰岛素也以较低但显著的亲和力与同源1型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)结合。