[发明专利]作为激酶抑制剂的杂环化合物

说明书

本发明涉及某些酰胺和杂环化合物。本发明还涉及这些化合物治疗多种疾病的用途，所述疾病包括自身免疫性疾病、心血管疾病、炎症、中枢神经系统疾病、动脉血栓性疾病、纤维化疾病、青光眼和肿瘤性疾病。

相关申请的交叉引用

本申请要求在2016年11月21日提交的美国临时专利申请号62/424,978的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及杂环化合物，含有其的组合物和药物，以及制备的方法和这些化合物、组合物和药物的用途。这些化合物可用于治疗与不适当的酪氨酸和/或丝氨酸/苏氨酸激酶活性相关的疾病。

背景技术

酶的一个重要的大家族为蛋白激酶家族。目前，存在大约500种不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶用于通过将ATP-Mg²⁺复合物的γ-磷酸酯转移至氨基酸侧链来催化各种蛋白质中所述氨基酸侧链的磷酸化。这些酶控制细胞内的大部分信号传导过程，从而通过蛋白质中丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的羟基的可逆磷酸化来控制细胞功能、生长、分化和破坏(细胞凋亡)。研究表明，蛋白激酶是许多细胞功能(包括信号转导、转录调节、细胞运动和细胞分裂)的关键调节因子。多种致癌基因也被证明编码蛋白激酶，提示激酶在肿瘤发生中发挥作用。这些过程受到高度调节，通常是通过复杂的相互交错的通路，其中每种激酶自身受到一种或多种激酶的调节。因此，异常的或不适当的蛋白激酶活性可以导致出现与这种异常的激酶活性相关的疾病状态。由于它们的生理相关性、多样性和普遍性，蛋白激酶已经成为生物化学和医学研究中最重要且广泛研究的酶家族之一。

基于其磷酸化的氨基酸残基，蛋白激酶家族典型地被分为两个主要的亚家族：蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)包括环AMP和环GMP依赖性蛋白激酶、钙和磷脂依赖性蛋白激酶、钙和钙调蛋白依赖性蛋白激酶、酪蛋白激酶、细胞分裂周期蛋白激酶等。这些激酶通常是细胞质的，或者(可能通过锚定蛋白)与细胞的颗粒部分相关。在许多病理学(如类风湿性关节炎、银屑病、败血性休克、骨质流失、许多癌症和其他增殖性疾病)中涉及或怀疑涉及异常的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶和它们所属的信号转导通路是药物设计的重要靶点。酪氨酸激酶使酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶在细胞调节中发挥同样重要的作用。这些激酶包括分子(如生长因子和激素)的多种受体，包括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板源性生长因子受体等。研究表明，许多酪氨酸激酶是跨膜蛋白，它们的受体结构域位于细胞外部，激酶5结构域位于内部。也正在开展大量工作，以鉴定酪氨酸激酶的调节因子。

细胞利用的主要信号转导系统为RhoA信号传导通路。RhoA是一种小的GTP结合蛋白，其可以被多种细胞外刺激活化，如生长因子、激素、机械应激、渗透压变化以及高浓度的代谢物(如葡萄糖)。RhoA活化涉及GTP结合、构象改变、翻译后修饰(香叶基香叶基化(geranylgeranyllization)和法尼基化(famesylation))和其固有GTP酶活性的活化。活化的RhoA能够与多种效应子蛋白(包括ROCK)相互作用，并将信号传递到细胞质和细胞核中。