[发明专利]噻奈普汀草酸盐和多晶型

说明书

本文公开式(I)所示的(RS)‑7‑(3‑氯‑6‑甲基‑6,11‑二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂‑11‑基氨基)庚酸S,S‑二氧化物(噻奈普汀)的草酸盐/共晶体(噻奈普汀草酸盐)：。

发明领域

本公开属于噻奈普汀的盐/共晶体领域，包括噻奈普汀草酸盐的多晶型形式，制备盐和多晶型形式的方法，并且还描述包含它们的药物组合物。

相关申请

本申请要求2016年12月28日提交的美国临时申请62/439,533的益处和优先权，通过援引将其全部内容和公开并入本文。

背景技术

噻奈普汀或7-[(3-氯-6-甲基-5,5-二氧代-11H-苯并[c][2,1]苯并硫氮杂-11-基)氨基]庚酸是具有认知恢复性效果的抗抑郁药。研究者已报告其能够用来治疗创伤后应激障碍(PTSD)(Onder E.et al.,(2005),European Psychiatry 21:174-179)。

尽管噻奈普汀具有与经典三环抗抑郁药的结构相似性，其药理学行为是独特的。更一般已知为商品名Coaxil，Tatinol，Tianeurax和Salymbra，噻奈普汀目前可在整个欧洲、亚洲和拉丁美洲用于治疗抑郁。噻奈普汀调节谷氨酸能系统和逆转在应激和类固醇使用期间观察到的抑制性神经可塑性。在谷氨酸能系统调节当中，噻奈普汀使得海马，杏仁核和额前皮质中的谷氨酸水平正常化。通过基因组和非基因组机理，谷氨酸调节恢复可塑性，缓解长时程增强的抑制，和逆转慢性暴露于皮质类固醇所诱导的结构变化。

噻奈普汀的抗焦虑特性及其据报告调节神经内分泌应激应答的能力表明其能够用来治疗PTSD。实际上，数个研究已显示噻奈普汀是对PTSD患者的有效疗法，原因是其据报告改善该病症的许多特征症状(Crocq L&Goujon C:The Anxio-Depressive component ofthe psychotraumatic syndrome and its treatment by tianeptine.Psychol Med,1994；26(2):192-214；Rumyantseva GM&Stepanov AL:Post-traumatic stress disorderin different types of stress(clinical features and treatment).Neurosci BehavPhysiol,2008；38:55-61；和Tanja,et al.Tianeptine in thecombined treatment of combat related posttraumatic stress disorder.Psychiatria Danubina 23(3)(2011):257-263)。

除了噻奈普汀的神经保护性作用、包括其逆转由类固醇暴露引起的抑制长时程增强(LTP)和结构变化的能力之外，其据报告还潜在可用于治疗用皮质类固醇治疗的患者中的神经认知功能障碍和相似副作用。噻奈普汀恢复认知功能的能力也已在一些动物模型中观察到。